手性特征分子化學(xué)獎 再度啟示原創(chuàng)與堅持

手性特征分子化學(xué)獎再度啟示原創(chuàng)與堅持

中國科學(xué)家從長遠(yuǎn)來看與獎牌無關(guān)，但每年的獎牌給他們帶來了很大的幸福?？茖W(xué)的不斷發(fā)展、進步以及由此正在給人類生活帶來的更大福利和美好前景使他們久久沉浸在職業(yè)的自豪感中。這是近日記者就今年的諾貝爾化學(xué)獎采訪中國科學(xué)院化學(xué)研究所研究員王東教授和副研究員范青華博士時最深切的感受。王東和范青華都是在“手性催化反應(yīng)研究”領(lǐng)域做工作的中國科學(xué)家。他們對于今年三位獲諾貝爾化學(xué)獎的科學(xué)家不僅非常熟悉,而且諾爾斯是范青華導(dǎo)師的同事,讀博士時就聽導(dǎo)師講過不少諾爾斯的“故事”,而夏普萊斯和野依良治都與王東有過直接的學(xué)術(shù)交流。在接受采訪時,二位首先表示,諾貝爾化學(xué)獎已經(jīng)很長時間沒有授予有機合成化學(xué)了,今年三位有機合成化學(xué)家獲獎,“我們都感到非常興奮,對我們也是一個很大的激勵?！薄八麄?nèi)坏墨@獎,是眾望所歸。因為他們的工作具有里程碑意義”。手性異構(gòu)體的內(nèi)涵王東進一步具體解釋說,要理解所謂“里程碑意義”這個評價,必須了解三位獲獎科學(xué)家所從事的“手性催化反應(yīng)研究”及其發(fā)展史。王東介紹,“手性”是自然界普遍存在的現(xiàn)象。有許多自然界存在的或經(jīng)合成的方法獲得的化合物的分子,雖然原子組成相同,但是在立體結(jié)構(gòu)上互為鏡像——一個為左旋結(jié)構(gòu),一個為右旋結(jié)構(gòu),正如人的左手和右手,故稱之為“手性分子”或“手性特征分子”。如自然界存在的氨基酸分子都是左旋結(jié)構(gòu)的,而作為生物體很重要的一個分子——糖,卻都是右旋結(jié)構(gòu)的。因為互為鏡像的兩個手性分子是不能重疊的,因此,這兩個分子又稱為“手性異構(gòu)體”。手性異構(gòu)體的物理和化學(xué)性質(zhì)相同,但在生理、藥理活性,以及與生物分子的相互作用方面可能存在很大的差別。許多藥物分子是手性分子,兩個手性異構(gòu)體在藥理活性上的差別甚至關(guān)系到人的生與死。王東舉例說,20世紀(jì)60年代在歐洲曾發(fā)生因服用反應(yīng)停(一種緩解妊娠反應(yīng)的藥)導(dǎo)致1.2萬個海豹畸型兒出生的慘劇,就是因為反應(yīng)停是兩個手性異構(gòu)體的混合物,其中一個異構(gòu)體有緩解妊娠反應(yīng)的藥理作用,而另一個異構(gòu)體卻會導(dǎo)致胎兒畸型。除此之外,以前常用的綠霉素也是同樣,一半是有效的,另一半是無效的,為了保證藥物療效,不得不吃兩倍的量。這樣的結(jié)果是,假如無效的一半可以排泄出體外,問題不大,若不能通過人體排泄出去,則會在體內(nèi)積累,并引發(fā)其他疾病。治療帕金森氏癥的藥物L(fēng)—DOPA就是典型例子。那個沒有效的異構(gòu)體不能被代謝出人體,積累后有引發(fā)心臟病的可能。不僅是醫(yī)藥方面存在這樣的問題,材料、農(nóng)藥等等都存在一半“成份”有效而另一半無效甚至有害的問題。怎樣通過催化的高選擇性的合成反應(yīng)得到單一結(jié)構(gòu)的手性異構(gòu)體?長期以來一直是科學(xué)家的夢想。但100多年間,“外消旋混合物拆分”至今仍是主要方法,即,用物理或化學(xué)的手段從兩個異構(gòu)體的混合物中分離得到單一的手性異構(gòu)體。這種方法不僅在理論上沒有突破,從生產(chǎn)工藝來說它還是浪費的。因為在分離得到所需的一個異構(gòu)體的同時,另一個異構(gòu)體就作為副產(chǎn)品被廢棄了,當(dāng)這些廢棄物有毒時,還會嚴(yán)重地污染環(huán)境。手性催化劑反應(yīng)于是,科學(xué)家們想到,能否用少量的手性催化劑,模擬生物體中酶的催化作用,用一個催化劑分子“誘導(dǎo)”產(chǎn)生成千上萬個單一結(jié)構(gòu)的手性分子,既可以進行催化反應(yīng),又能控制反應(yīng)的選擇性。這的確是一個令人心儀的目標(biāo),然而,對于合成化學(xué)家來說,卻是一個巨大的挑戰(zhàn)。王東說,1932年就有了第一個手性合成反應(yīng)的報道,但經(jīng)過30多年卻沒有實質(zhì)進展。原因是很難找到既能控制反應(yīng)立體化學(xué),又有高催化效率的催化劑。直到1986年,此次獲獎?wù)咧坏闹Z爾斯報道了均相的利用手性有機金屬催化劑的不對稱氫化反應(yīng),才奠定了均相手性催化氫化反應(yīng)這一新概念的基礎(chǔ)。正是以這個反應(yīng)為基礎(chǔ),上個世紀(jì)70年代Monsanto公司完成了治療帕金森氏癥的手性藥物L(fēng)-DOPA的工業(yè)化生產(chǎn)。王東說,野依良治發(fā)展了以聯(lián)二萘結(jié)構(gòu)為核心的手配體,與適當(dāng)?shù)倪^渡金屬結(jié)合可以成為非常高效的手性催化劑,用于手性催化氫化反應(yīng),得到高達(dá)100%的立體選擇性。目前,應(yīng)用這種方法可以方便地制備具有單一結(jié)構(gòu)的手性氨基酸、手性羧酸和手性醇等手性目標(biāo)化合物。這些都是當(dāng)前化學(xué)工業(yè)和制藥工業(yè)的重要的手性中間體或藥物合成中間體。同時,聯(lián)二萘及其衍生物是一類新型的手性化合物,在手性理論、超分子化學(xué)、分子的手性識別、手性配體等方面都被深入研究,已成為名符其實的“明星分子”。夏普萊斯則從另一個側(cè)面發(fā)展了手性催化劑反應(yīng)。他經(jīng)過十多年的努力,在1980年發(fā)表了第一篇關(guān)于手性催化環(huán)氧化反應(yīng)的研究論文。據(jù)王東介紹,這個反應(yīng)在理論上有重大突破,它利用C2對稱的手性配體和鈦結(jié)合成手性催化劑實現(xiàn)了產(chǎn)物的立體控制,同時,不同構(gòu)型的手配體可以有控制地分別得到構(gòu)型完全相反的兩個手性異構(gòu)體,被公認(rèn)為手性合成反應(yīng)研究的又一個里程碑。在最近的20年間,以夏普雷斯命名的Sharpless不對稱氧化反應(yīng)得到了迅速的發(fā)展和廣泛的應(yīng)用。近年來,他又進一步研究了手性催化的雙羥基化反應(yīng)和手性催化的氨羥基化反應(yīng),同樣獲得了巨大的成功。王東認(rèn)為,三位獲獎?wù)呔哂欣锍瘫饬x的成就極大地推動了手性合成研究的發(fā)展,并使手性合成成為整個有機合成化學(xué)的熱點和前沿,成為21世紀(jì)有機合成化學(xué)的發(fā)展方向。手性合成的未來王東認(rèn)為,我國雖然在手性合成的研究和生產(chǎn)方面起步較晚,但應(yīng)該說經(jīng)過十多年的積累,也已有了初步的規(guī)模。在科研方面,主要集中在中科院和高校的一些單位。一些單位還做出了高水平的成果,發(fā)表了高水平的論文,受到國際有機化學(xué)界、包括三位諾貝爾獎獲得者的贊賞。國家自然科學(xué)基金和中科院都設(shè)立了“手性藥物”的重大基金項目,中科院還設(shè)立了“知識創(chuàng)新方向性項目基金”以重點支持“手性技術(shù)”的研究。973計劃中也有相關(guān)題目。但是從總體情況看,與國際先進水平相比,我們的差距還較大。首先,我們還缺少自己發(fā)明的、有自己知識產(chǎn)權(quán)的高效手性催化劑,缺少自己發(fā)明的有特色的手性催化反應(yīng),也就是說還很少有原創(chuàng)性的成果,包括現(xiàn)在發(fā)表的一些水平較高的文章,也還是在跟著國外走。而工業(yè)方面差距就更大。對此,王東和范青華都顯得十分擔(dān)憂。范青華告訴記者,以手性藥物為例,美國食品和醫(yī)藥管理局(FDA)已經(jīng)明令限制兩種手性異構(gòu)體的藥物(消旋藥物)的生產(chǎn),單一結(jié)構(gòu)的手性藥物取代消旋藥物已是大勢所趨。2000年全世界手性藥物的銷售已經(jīng)超過了1000億美元,到2003年預(yù)計將達(dá)到1500億美元。而我們?nèi)鄙僭瓌?chuàng)性成果,加上國外這方面的很多技術(shù)都對中國封鎖,在進入WTO以后,仿制之路顯然不能再繼續(xù)走下去,將會面臨一個十分被動的局面。王東說,并不是中國科學(xué)家腦子比外國人笨,中國科學(xué)家也能提出新的想法。雖然目前提出諾貝爾獎水平的原創(chuàng)想法似乎還有距離,但在跟蹤了解學(xué)科前沿最新動向中,提出我們自己有原創(chuàng)性性質(zhì)的想法,應(yīng)該說已經(jīng)具備了這樣的實力。可是,真正要把這樣一些想法付諸實施,做出成果,被大家承認(rèn),卻談何容易。王東說,此次獲獎?wù)咧坏南钠杖R斯1992年到北大做報告時放了一個幻燈片,上面布滿了密密麻麻的手性配體,這些配體最后得出來的選擇性都是零。他當(dāng)時告訴大家,如此多以失敗告終的“零”的工作,使他的學(xué)生做到后來都不想做了。我也可能提出一些新的想法來,但我沒法讓學(xué)生去做。因為我們要求學(xué)生畢業(yè)時必須有幾篇文章,一定要達(dá)到什么水平。我怎么能叫學(xué)生去做那些可能是零的工作呢?在有原始創(chuàng)新的科學(xué)研究中,“零”的工作必然是更大量的工作。可“零”的工作是不能發(fā)表文章的。按我們的要求,學(xué)生將畢不了業(yè)。除此之外,夏普萊斯從1980年發(fā)表第一篇文章,一直到1995年才把中間體搞清楚,真正有價值的科研成果往往是長期堅持做工作的結(jié)果?？稍谖覀冞@兒,誰會長期資助你這么一個工作?而且我們的資助都必須有結(jié)果,你每年都必須