藥理學(xué)教學(xué)課件：第二十九章 作用于血液及造血器官的藥物

第二十九章作用于血液及造血器官的藥物

DrugswithActionson

BloodandHematopoisis1.抗凝血藥2.纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥

3.抗血小板藥4.促凝血藥5.抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子6.血容量擴(kuò)充藥內(nèi)容提要血液凝固是由一系列凝血因子參與的復(fù)雜的蛋白質(zhì)水解活化過程。①內(nèi)源性激活通路：指完全靠血漿內(nèi)的凝血因子逐步使因子x激活，從而發(fā)生凝血的通路；②外源性激活通路：即被損傷的血管外組織釋放因子Ⅲ所發(fā)動(dòng)的凝血通路；③共同通路：即從內(nèi)源性或外源性通路激活的因子X開始，到纖維蛋白形成的過程。因子同義名Ⅰ纖維蛋白原（fibrinogen）Ⅱ

凝血酶原（prothrombin）Ⅲ組織凝血激酶（tissuethromboplastin）ⅣCa2+Ⅴ前加速素(proaccelerin)Ⅶ前轉(zhuǎn)變素（proconvertin）Ⅷ抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF)ⅩStruart-ProwerfactorⅪ血漿凝血激酶前質(zhì)(plasmathromboplastinantecedent,PTA)Ⅻ接觸因子（hagemanfactor）ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子(fibrin-stabilizingfactor)血液凝固因子和同義名【體內(nèi)過程】

口服不被吸收，常靜脈注射給藥。肝素抗凝活性t1/2因給藥劑量而異：

100U/kg

1h

400U/kg2.5h800U/kg5h肺氣腫、肺栓塞及肝、腎功能嚴(yán)重障礙患者，t1/2明顯延長。

肝素【藥理作用】體內(nèi)、體外強(qiáng)大抗凝效果靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，可滅活多種凝血因子。肝素的抗凝作用主要依賴于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）。【其他藥理作用】①使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL發(fā)揮調(diào)血脂作用②抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)，呈現(xiàn)抗炎作用③抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，抗血管內(nèi)膜增生等作用④抑制血小板聚集，這可能是繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果

第一節(jié)抗凝血藥【臨床應(yīng)用】1．血栓栓塞性疾病。

2．彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。

3．防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。

4．體外抗凝?！静涣挤磻?yīng)】1．出血：可用魚精蛋白對(duì)抗。2．血小板減少癥。3．其他偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱等。

【禁忌證】對(duì)肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、嚴(yán)重高血壓細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等用?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

肝素為酸性藥物，不能與堿性藥物合用；與阿司匹林等非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙密達(dá)莫等合用，可增加出血危險(xiǎn)；與糖皮質(zhì)激素類、依他尼酸合用，可致胃腸道出血；與胰島素或磺酰脲類藥物合用能導(dǎo)致低血糖；靜脈同時(shí)給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用可引起高血鉀。主要對(duì)Ⅹa發(fā)揮作用；防血栓，而不易導(dǎo)致出血。常用制劑有依諾肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素及洛莫肝素等；用于預(yù)防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)等。低分子量肝素香豆素類是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服吸收后參與體內(nèi)代謝發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。常用雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。口服抗凝藥【體內(nèi)過程】

華法林口服吸收快、完全，生物利用度幾乎為100%，吸收后99%以上與血漿蛋白結(jié)合。作用維持2～5天。

雙香豆素口服吸收慢、不規(guī)則，吸收后幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合，與其他血漿蛋白結(jié)合率高的藥物同服游離藥物升高。第一節(jié)抗凝血藥

【藥理作用及機(jī)制】

香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。第一節(jié)抗凝血藥香豆素類體外抗凝效果？

【臨床應(yīng)用】

口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞。

【不良反應(yīng)】

應(yīng)用過量易致自發(fā)性出血，最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血，如用量過大引起出血時(shí)，應(yīng)立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。第一節(jié)抗凝血藥阿司匹林、保泰松等使血漿中游離香豆素類濃度升高。廣譜抗生素抑制腸道產(chǎn)生維生素K的菌群，減少維生素K的生成，增強(qiáng)香豆素類的作用。肝病時(shí)，因凝血因子合成減少也可增強(qiáng)其作用。肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等能加速香豆素類的代謝，降低其抗凝作用。【藥物相互作用】纖維蛋白溶解藥可使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶，纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又稱血栓溶解藥。

第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥血栓是血流在心血管系統(tǒng)血管內(nèi)面剝落處或修補(bǔ)處的表面所形成的小塊。由不溶性纖維蛋白、沉積的血小板、積聚的白細(xì)胞和陷入的紅細(xì)胞組成。促使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。主要用于血栓栓塞性疾病。不良反應(yīng)為出血，注射局部血腫。嚴(yán)重出血可注射對(duì)羧基芐胺對(duì)抗。鏈激酶（streptokinase）可直接激活纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。適應(yīng)證和不良反應(yīng)及禁忌證同鏈激酶。尿激酶無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，可用于對(duì)鏈激酶過敏者。

尿激酶（urokinase）阿尼普酶（anistreplase）茴香酰化纖溶酶原／鏈激酶激活劑的復(fù)合物。第二代溶栓藥用于治療肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比鏈激酶高，且不良反應(yīng)小，是較好的第二代溶栓藥。組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid,PAMBA）又稱對(duì)羧基芐胺，結(jié)構(gòu)與賴氨酸類似，能競爭性抑制纖維蛋白溶酶原激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血。主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺及腎上腺等手術(shù)所致的出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。

纖維蛋白溶解抑制藥抗血小板藥又稱血小板抑制藥，即抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物。根據(jù)作用機(jī)制可分為：

①抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林等；②阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物；③凝血酶抑制藥；④GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥。第三節(jié)抗血小板藥藥理學(xué)P280（一）環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林使COX-1乙?；豢赡娴囊种艭OX-1的活性，從而抑制血小板和血管內(nèi)膜TXA2的合成。

每日給予小劑量阿司匹林可防治冠狀動(dòng)脈性疾病、心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓形成和肺梗死等。能減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，也可使一過性腦缺血發(fā)作患者的卒中發(fā)生率和死亡率降低。

一、抑制血小板代謝的藥物（二）TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷（ridogrel）為強(qiáng)大的TXA2合酶抑制藥并具中度拮抗TXA2受體。促進(jìn)PGI2形成。

不良反應(yīng)較輕。雙嘧達(dá)莫①抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。②增強(qiáng)PGI2活性。③激活腺苷活性，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增多。④輕度抑制血小板的環(huán)氧酶，使TXA2合成減少。⑤促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成等發(fā)揮抗血小板作用。

（三）磷酸二酯酶抑制藥噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應(yīng)。②抑制纖維蛋白原與受體結(jié)合噻氯匹定抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物與纖維酶原結(jié)合位點(diǎn)的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用等發(fā)揮抗血小板作用。主要用于預(yù)防腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林。二、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑。根據(jù)藥物對(duì)凝血酶的作用位點(diǎn)可分為：①雙功能凝血酶抑制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合。②陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥，僅能通過催化位點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用。三、凝血酶抑制藥阿加曲班(argatroban)

阿加曲班與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成。水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（lepirudin）

水蛭素以1：1分子比直接與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合抑制凝血酶活性。凝血酶、ADP等血小板聚集誘導(dǎo)藥引起血小板聚集最終的共同通路都是暴露血小板膜表面的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體，拮抗劑阻礙血小板同上述配體結(jié)合，抑制血小板聚集。阿昔單抗是較早的Ⅱb/Ⅲa受體單克隆抗體。

四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥維生素K（vitaminK）

【藥理作用】維生素K是γ-羧化酶的輔酶，主要作用是參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化過程，促進(jìn)γ-

羧化作用，使這些因子具有活性。第四節(jié)促凝血藥【臨床應(yīng)用】

主要用于梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒新生兒出血等患者

香豆素類、水楊酸類藥物或其他原因?qū)е履?/p>

原過低而引起的出血者，預(yù)防長期應(yīng)用廣譜抗菌藥繼發(fā)的維生素K缺乏癥。一、抗貧血藥鐵劑鐵是紅細(xì)胞成熟階段合成血紅素必不可少的物質(zhì)。治療失血過多或需鐵增加所致的缺鐵性貧血。第五節(jié)抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子葉酸（folicacid）食物中葉酸和葉酸制劑進(jìn)入體內(nèi)被還原和甲基化為具有活性的5-甲基四氫葉酸，使維生素B12轉(zhuǎn)成

甲基B12，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝。

用于治療各種巨幼紅細(xì)胞性貧血。

第五節(jié)抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子維生素B12（vitaminB12）第五節(jié)抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）現(xiàn)用DNA重組技術(shù)合成。EPO與紅系干細(xì)胞表面上的EPO受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化及Ca2+濃度增加，促進(jìn)紅系干細(xì)胞增生和成熟，并促使網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨髓中釋放入血。EPO對(duì)多種原因引起的貧血有效，其最佳適應(yīng)證是慢性腎衰竭所致的貧血，對(duì)骨髓造血功能低下，腫瘤化療，艾滋病藥物治療引起的貧血也有效。不良反應(yīng)少。

二、造血細(xì)胞生長因子粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

重組人G-CSF稱非格司亭（filgrastim）主要作用是刺激粒細(xì)胞集落形