藥理學(xué)教學(xué)課件：腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

球狀帶15%:鹽皮質(zhì)激素:醛固酮

mineralocorticoids:

aldosterone

束狀帶78%:糖皮質(zhì)激素:氫化可的松、可的松G1ucocorticoids:hydrocortisonecortisone

網(wǎng)狀帶7%:性激素（雄激素；少量雌激素）sexhormones

髓質(zhì):釋放腎上腺素一、腎上腺皮質(zhì)激素分類(lèi)(adrenocorticalhormones)腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系

基本結(jié)構(gòu)為甾核

C3的酮基

C4-5的雙鍵

C20的羰基腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團(tuán)1.鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)——對(duì)水鹽代謝有較強(qiáng)作用，而對(duì)糖代謝作用弱。2.糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵——抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素一、糖皮質(zhì)激素的生理作用1、代謝的影響:阻礙肝臟以外的細(xì)胞對(duì)氨基酸的利用，抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)氨基酸進(jìn)入肝臟，促進(jìn)肝糖元合成和糖異生。作用于脂肪組織尤其是四肢部位的脂肪組織，使脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用減少和中性脂肪的合成受到抑制，大量游離脂肪酸和甘油釋放入血，甘油則進(jìn)入肝臟成為糖異生的原料?？挂葝u素作用，降低肌肉與脂肪等組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性，對(duì)葡萄糖的利用減少，促使血糖升高。糖代謝：（+）糖元異生（-）G分解（-）組織利用G蛋白質(zhì)代謝：（+）蛋白質(zhì)分解（-）蛋白質(zhì)合成脂肪代謝：（+）脂肪分解脂肪重新分布（-）脂肪合成2、水和電解質(zhì)代謝：皮質(zhì)醇可降低腎小球入球血管阻力，增加腎小球血漿流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加，有利于水的排出。糖皮質(zhì)激素對(duì)腎遠(yuǎn)曲小管及集合管重吸收鈉和排鉀有較弱的促進(jìn)作用，其作用是醛固酮的1/400。

增加紅細(xì)胞和血小板糖皮質(zhì)激素可使骨髓造血功能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加附著在小血管壁邊緣的中性粒細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞DNA合成過(guò)程減弱，抑制胸腺與淋巴組織的細(xì)胞分裂、促進(jìn)淋巴細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞破壞。3、對(duì)血細(xì)胞的影響增強(qiáng)血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺和血管緊張素II的敏感性(允許作用)

。抑制具有血管舒張作用的前列腺素的合成，有利于血管保持收縮狀態(tài)。抑制組織胺釋放，降低毛細(xì)血管的通透性，有利于維持血容量。4、對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響5、對(duì)骨、鈣代謝的影響拮抗維生素D的作用，抑制腸道對(duì)鈣的吸收，抑制腎小管對(duì)鈣的重吸收，導(dǎo)致血鈣濃度降低，PTH分泌增多，抑制骨的形成而促進(jìn)其分解。腎上腺糖皮質(zhì)激素可直接抑制骨細(xì)胞的分化和增殖，導(dǎo)致骨重量減輕。6、其他作用

促進(jìn)胎兒肺表面活性物質(zhì)的合成增強(qiáng)骨骼肌的收縮力提高胃腺細(xì)胞對(duì)迷走神經(jīng)與胃泌素的反應(yīng)性，增加胃酸與胃蛋白酶原的分泌退熱作用：抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性。二、藥理作用超生理劑量（大劑量）（一）抗炎作用（最主要、最重要）作用特點(diǎn)：(1)作用強(qiáng)大(2)抑制各種原因炎癥(3)抑制炎癥不同階段

表現(xiàn)為：增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng)炎癥過(guò)程與GCS抗炎作用環(huán)節(jié)：病因：物理、化學(xué)、生物、免疫細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)病理：毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞潤(rùn)和吞噬癥狀：紅、腫、熱、痛（炎癥急性期）細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)病理：毛細(xì)血管增生、纖維化和肉芽組織形成癥狀：組織粘連、瘢痕形成炎癥后遺癥（炎癥后期）GCSGCS炎癥介質(zhì)：細(xì)胞活化,血管擴(kuò)張,滲出急性炎癥

白三?。↙T)

前列腺素（PG)

緩激肽血小板活化因子（PAF)NO

細(xì)胞因子：決定炎癥性質(zhì)與持續(xù)時(shí)間慢性炎癥

白介素1（IL-1)

腫瘤壞死因子

（TNF-

)

巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)IL-3,4,5,6,8

炎癥早期：可減輕的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬等反應(yīng)，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀；

炎癥后期：可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。

Theglucocorticoidreceptor.作用機(jī)制----GCS通過(guò)增加或減少基因轉(zhuǎn)錄抑制炎癥過(guò)程的某些環(huán)節(jié)Glucocorticoid的快速效應(yīng)機(jī)制

大劑量glucocorticoid的抗過(guò)敏作用常常在用藥幾分鐘內(nèi)發(fā)生。

glucocorticoid的快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類(lèi)固醇受體密切相關(guān)。與GCS抗炎作用有關(guān)其他機(jī)制(1)穩(wěn)定溶酶體膜和肥大細(xì)胞膜(2)增強(qiáng)血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性(3)抑制成纖維細(xì)胞DNA合成抗炎作用對(duì)機(jī)體的利和弊

炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過(guò)程，故glucocorticoids在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低了機(jī)體的防御和修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合。（一）抗炎作用（二）免疫抑制與抗過(guò)敏作用

（重要）

能緩解許多過(guò)敏性疾病的癥狀，抑制因過(guò)敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，如過(guò)敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細(xì)胞損害。

能抑制組織器官的移植排異反應(yīng)，對(duì)于自身免疫性疾病可發(fā)揮一定的近期療效。

【藥理作用】免疫抑制與抗過(guò)敏作用機(jī)制----抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；抑制淋巴細(xì)胞的生物合成，使淋巴細(xì)胞破壞、解體，從而使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少；誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖；干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子(IL-2，IL-6和TNF-α等)的基因表達(dá)。（三）抗休克作用

超大劑量的glucocorticoids已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。

抗休克作用機(jī)制---穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子(myocardio-depressantfactor，MDF)的形成。降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常；增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌的耐受能力。（四）其他作用

1.退熱作用：有迅速而良好的退熱作用

2.對(duì)血液和造血系統(tǒng)的影響能刺激骨髓造血功能；可使血中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能降低；可使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。

骨質(zhì)疏松是應(yīng)用glucocorticoids必須停藥的重要指征之一。3.對(duì)骨骼的影響-——骨質(zhì)疏松

抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

可促進(jìn)鈣自尿中排泄，使骨鹽減少

4.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

能影響認(rèn)知能力及精神行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性。

5.對(duì)胃腸道的作用

可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。由于對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞更換率減低，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力削弱。長(zhǎng)期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險(xiǎn)。三、體內(nèi)過(guò)程

口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù)8-12小時(shí)

90%以上與血漿蛋白結(jié)合77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合影響CBG合成的因素——

雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成----妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可的松減少肝、腎疾病時(shí)CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，由尿排出可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用（分解加快）需加大皮質(zhì)激素劑量影響內(nèi)分泌藥物作用的因素激素與血漿蛋白結(jié)合其他藥物的影響激素受體的變化：激素耐受現(xiàn)象激素抗體激素的給藥方式激素的脈沖式分泌(episodicsecretion,ES)四、臨床應(yīng)用急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除（一）替代治療

【臨床應(yīng)用】（一）替代治療

（二）嚴(yán)重感染或炎癥

1.Glucocorticoid的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥狀兇險(xiǎn)、組織破壞嚴(yán)重，并伴有中毒或休克癥狀嚴(yán)重的急性感染的危重患者。

大劑量應(yīng)用glucocorticoid常可迅速緩解癥狀，減輕炎癥，保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者渡過(guò)危險(xiǎn)期。但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對(duì)機(jī)體構(gòu)成嚴(yán)重威脅時(shí)，須用glucocorticoid迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；

2.對(duì)病毒性感染一般不主張應(yīng)用glucocorticoid.3.對(duì)某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴(yán)重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用glucocorticoid，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。（三）自身免疫性疾病器官移植過(guò)敏性疾病風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性疾病，其他自身免疫性疾病

一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應(yīng)枯草熱、血清熱；血管神經(jīng)性水腫；過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘；過(guò)敏性休克等過(guò)敏性疾病

以腎上腺受體激動(dòng)藥和抗組胺藥治療，病情嚴(yán)重或無(wú)效時(shí)，也可應(yīng)用皮質(zhì)激素輔助治療（四）抗休克治療

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時(shí)、大劑量突擊治療；過(guò)敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑量皮質(zhì)激素。（五）血液病急淋、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過(guò)敏性紫癜等，但停藥后易復(fù)發(fā)。（六）局部應(yīng)用皮膚病：皮炎、濕疹，肛門(mén)瘙癢等眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎二大方面：●長(zhǎng)期、大劑量引起

●停藥引起五、不良反應(yīng)

類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征停藥后可自行消退，必要時(shí)采取對(duì)癥治療，如應(yīng)用降壓藥、降糖藥、氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲食等。1.物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂

（一）長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)其他：負(fù)氮平衡；骨質(zhì)疏松；食欲增加；低血鉀；高血糖傾向；消化性潰瘍；欣快（有時(shí)出現(xiàn)抑制及情緒不穩(wěn)定）2.誘發(fā)或加重感染

因皮質(zhì)激素抑制機(jī)體防御功能所致。長(zhǎng)期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低如腎病綜合征者更易產(chǎn)生。還可使原來(lái)靜止的結(jié)核病灶擴(kuò)散、惡化。故結(jié)核病患者必要時(shí)應(yīng)并用抗結(jié)核藥。3.消化系統(tǒng)并發(fā)癥

誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對(duì)少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。4.心血管系統(tǒng)并發(fā)癥長(zhǎng)期應(yīng)用可引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。5.骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等

與激素促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關(guān)。骨質(zhì)疏松多見(jiàn)于兒童、老人和絕經(jīng)婦女，嚴(yán)重者可有自發(fā)性骨折。因抑制生長(zhǎng)素分泌和造成負(fù)氮平衡，還可影響生長(zhǎng)發(fā)育。對(duì)孕婦偶可引起畸胎。6.其他精神失常

有精神病或癲癇病史者禁用或慎用

三高一低高血脂高血糖低血鉀高血壓三誘發(fā)或加重誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重潰瘍誘發(fā)或加重骨折2.停藥反應(yīng)（1）腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全皮質(zhì)激素反饋性抑制腦垂體前葉ACTH的分泌，引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全。這種皮質(zhì)功能不全需半年甚至1～2年才能恢復(fù)。停用激素后垂體分泌ACTH的功能需經(jīng)3～5個(gè)月才恢復(fù)；腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH起反應(yīng)機(jī)能的恢復(fù)約需6～9個(gè)月或更久。因此不可驟然停藥。

停藥后也有少數(shù)患者遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時(shí)可發(fā)生腎上腺危象，如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時(shí)搶救。——緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補(bǔ)充給藥。（2）反跳現(xiàn)象

因病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴(lài)性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過(guò)快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。

——加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥。六、禁忌證

1.曾患或現(xiàn)患嚴(yán)重精神病和癲癇2.活動(dòng)性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合術(shù)3.骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期，角膜潰瘍4.腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥5.嚴(yán)重高血壓，糖尿病、孕婦6.抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等

當(dāng)適應(yīng)證和禁忌證并存時(shí)，應(yīng)全面分析，權(quán)衡利弊，慎重決定。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)病情危急時(shí)，雖有禁忌證存在，又非使用激素不可時(shí)，可考慮使用，而當(dāng)危急情況一旦過(guò)去，即應(yīng)盡早停藥或減量。（一）大劑量突擊療法

（二）一般劑量長(zhǎng)期療法

（三）小劑量替代療法

七、用法及療程

1.大劑量突擊療法

用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200～300mg，一日量可達(dá)1g以上，療程不超過(guò)3天。對(duì)于休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射1g，一日4～6次。2.一般劑量長(zhǎng)期療法

用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種血液系統(tǒng)腫瘤等。開(kāi)始時(shí)用潑尼松口服10～20mg或相應(yīng)劑量的其他皮質(zhì)激素制劑，每日3次，產(chǎn)生臨床療效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。3.小劑量替代療法用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后。一般維持量，可的松每日12.5～25mg，或氫化可的松每日10～20mg。

1.妊娠期用藥：糖皮質(zhì)激素可通過(guò)胎盤(pán)。使用藥理劑量的糖皮質(zhì)激素可增加胎盤(pán)功能不全、新生兒體重減少或死胎的發(fā)生率。對(duì)早產(chǎn)兒，為避免呼吸窘迫綜合