新釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

新釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

Advancesindrugdeliverysystems

張強(qiáng)北京大學(xué)藥學(xué)院1編輯ppt

Topicalepicutaneous(applicationontotheskin),e.g.allergytesting,typicallocalanesthesia

inhalational,e.g.asthmamedicationsenema,e.g.contrastmediaforimagingoftheboweleyedrops(ontotheconjunctiva),e.g.antibioticsforconjunctivitiseardrops-suchasantibioticsandcorticosteroidsforotitisexterna

intranasalroute(intothenose),e.g.decongestantnasalsprays.Nasaladministrationcanalsobeusedforsystemiceffect.vaginal,e.g.topicalestrogens,antibacterialsEnteralEnteralisanyformofadministrationthatinvolvesanypartofthegastrointestinaltract:bymouth(orally),manydrugsastablets,capsules,ordropsbygastricfeedingtube,duodenalfeedingtube,orgastrostomy,manydrugsandenteralnutrition

rectally,variousdrugsinsuppositoryorenemaformParenteralbyinjectionorinfusionintravenous(intoavein),e.g.manydrugs,totalparenteralnutrition

intraarterial(intoanartery),e.g.vasodilatordrugsinthetreatmentofvasospasmandthrombolyticdrugsfortreatmentofembolism

intramuscular(intoamuscle),e.g.manyvaccines,antibiotics,andlong-termpsychoactiveagentsintracardiac(intotheheart),e.g.adrenalineduringcardiopulmonaryresuscitation(nolongercommonlyperformed)subcutaneous(undertheskin),e.g.insulin

intraosseousinfusion(intothebonemarrow)is,ineffect,anindirectintravenousaccessbecausethebonemarrowdrainsdirectlyintothevenoussystem.Thisrouteisoccasionallyusedfordrugsandfluidsinemergencymedicineandpaediatricswhenintravenousaccessisdifficult.intradermal,(intotheskinitself)isusedforsomeallergens,andalsofortattoos

intrathecal(intothespinalcanal)ismostcommonlyusedforspinalanesthesiaandchemotherapy

intraperitoneal,(infusionorinjectionintotheperitoneum)e.g.peritonealdialysis

Intravesicalinfusionisinfusionintotheurinarybladder.Otherparenteraltransdermal(diffusionthroughtheintactskin),e.g.transdermalfentanylpatchesinpaintherapy,nicotinepatchesfortreatmentofaddiction

transmucosal(diffusionthroughamucousmembrane),e.g.insufflation(snorting)ofcocaine,sublingual,i.e.underthetongue,nitroglycerine,buccal(absorbedthroughcheekneargumline),vaginalsuppositoriesinhalational,e.g.inhalationalanesthetics

Otherepidural(synonym:peridural)(injectionorinfusionintotheepiduralspace),e.g.epiduralanesthesiaintravitreal

Ruteofadministration

2編輯ppt腫瘤化療:科學(xué)問題與解決方案Whydrugdelivery?傳統(tǒng)制劑給藥后：藥物全身分布，毒性增加，藥效下降3編輯ppt新釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展新釋藥系統(tǒng)

1口服速釋制劑

2口服緩控釋制劑3吸入劑

4注射劑

5透皮給藥系統(tǒng)

6大分子藥物給藥系統(tǒng)

7載體給藥系統(tǒng)8增加吸收制劑9前體藥

4編輯ppt口服速釋制劑速溶片口溶片速崩片口崩片快速液化咀嚼片分散片

入口即溶/崩，服用方便〔老人、病人、兒童〕吸收快，起效快，適于急救生物利用度高局部藥物可通過粘膜吸收，防止首過作用注意：味覺5編輯ppt主要技術(shù)冷凍枯燥技術(shù)〔Zydis〕閃釋技術(shù)/微粒載體技術(shù)〔FlashDose〕預(yù)處理技術(shù)〔OraSolv〕分散片技術(shù)其它技術(shù)〔不同壓片、制粒、枯燥技術(shù)〕

主要輔料

水溶性稀釋劑、溶脹性纖維素、高效崩解劑、復(fù)合崩解劑等；常用輔料：MCC，甘露醇、山梨醇、赤蘚醇、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)PVP等

口服速釋制劑6編輯ppt重要提示我們?nèi)鄙僮约旱膶Ｓ屑夹g(shù)我們?cè)谛箩屗幭到y(tǒng)方面的創(chuàng)新性嚴(yán)重缺乏，需要加強(qiáng)！口服速釋制劑7編輯ppt口服緩、控釋技術(shù)骨架型：凝膠(胃內(nèi)滯留)型，溶蝕型，不溶型，粘附片緩釋控釋顆?！不蛐⊥杌蛭⒛摇硥褐破た匦停喊缕材c衣、微孔膜等〕緩控釋膠囊〔小丸、顆粒、小片等〕滲透泵型液體緩釋制劑〔離子交換樹脂、乳劑、混懸劑等〕遲釋制劑〔腸溶、結(jié)腸定位、脈沖給藥〕單方：復(fù)方緩控釋制劑，多種組合;每日屢次：每日一次8編輯ppt口服緩、控釋技術(shù)滲透泵技術(shù)單室滲透泵：?jiǎn)螌印⒍鄬佣嗍覞B透泵：微孔膜滲透泵不對(duì)稱膜滲透泵腸溶型與胃內(nèi)漂浮型滲透泵粘膜給藥用滲透泵植入用滲透泵

9編輯ppt口服緩、控釋技術(shù)脈沖定時(shí)給藥技術(shù)包衣技術(shù)加崩解劑與包衣技術(shù)滲透壓的利用凝膠塞的利用利用磁性、超聲波、溫度、電化學(xué)等10編輯ppt已上市的脈沖給藥制劑賽爾(Searle)公司與阿爾扎(Alza)公司滲透泵片新技術(shù)維拉帕米釋藥系統(tǒng)。加拿大釋藥公司拜維爾〔Biovail〕公司TIMERx雙層壓片技術(shù)1日1次鹽酸地爾硫釋藥控釋制劑，商品名：CardizemXL信賴制藥〔ReliantPharmaceuticals〕公司鹽酸普萘洛爾控釋膠囊，商品名：InnoPranXL11編輯ppt口服緩、控釋技術(shù)維拉帕米滲透泵片鹽酸維拉帕米180/240mg聚氧乙烯片心輔料PVPK29-32片心輔料氯化鈉滲透物質(zhì)羥乙基纖維素包衣材料醋酸纖維素包衣材料/打孔羥丙甲基纖維素包衣材料聚乙二醇包衣材料Searle－Alza聯(lián)合研制；1996年FDA批準(zhǔn)上市；全球第一個(gè)脈沖給藥系統(tǒng)；心血管意外常發(fā)生在臨晨，高血壓的最正確給藥時(shí)間是清晨3:00；上述制劑在晚上睡前服用，間隔5小時(shí)，以脈沖形式釋放一個(gè)劑量，符合疾病節(jié)律變化；12編輯ppt口服緩、控釋技術(shù)結(jié)腸定位給藥pH依賴型結(jié)腸給藥系統(tǒng)時(shí)間依賴型結(jié)腸給藥系統(tǒng)生物酶降解型結(jié)腸給藥系統(tǒng)理學(xué)1偶氮聚合物為載體2多糖類聚合物為載體腸壓控制型結(jié)腸釋藥膠囊

前體藥物

13編輯ppt口服緩、控釋技術(shù)重要提示口服緩、控釋制劑即使在將來也是釋藥系統(tǒng)的主流方向之一創(chuàng)新制劑可以很好地延長藥品的生命

14編輯ppt吸入劑

15編輯ppt干粉吸入劑主要優(yōu)勢(shì)：不用拋射劑〔沒有環(huán)保問題，本錢低〕藥物呈固態(tài)，穩(wěn)定性好主要問題：高速、精確地灌裝〔微量灌裝〕吸入器的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)胰島素粉霧劑：糖尿病降鈣素粉霧劑：骨質(zhì)疏松加壓素粉霧劑：尿崩癥、原發(fā)性夜間遺尿異丙托溴銨/沙丁胺醇復(fù)方粉霧劑：支氣管痙攣沙美特羅/氟替卡松復(fù)方粉霧劑：哮喘16編輯ppt吸入劑

重要提示我國在給藥裝置方面嚴(yán)重落后，但也會(huì)有較大的開展空間國家應(yīng)高度重視，加強(qiáng)支持力度

17編輯ppt透皮給藥系統(tǒng)TTS：Transdermaltherapeuticsystem特點(diǎn)

給藥時(shí)間長不受胃腸道及首過效應(yīng)影響恒速使用方便平安可靠限制

藥理作用強(qiáng)，劑量小分子量小于1000適當(dāng)?shù)娜芙舛热茳c(diǎn)低于85

C水溶液的pH為5—918編輯ppt透皮給藥系統(tǒng)TTS進(jìn)展劑型：貼劑、凝膠劑、噴霧劑處方：長效、復(fù)方進(jìn)展：固體粉末給藥、離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入、電穿孔技術(shù)、磁穿孔、激光技術(shù)、柔性脂質(zhì)體、微針技術(shù)等19編輯ppt透皮給藥系統(tǒng)重要提示我國在制劑〔特別是釋藥系統(tǒng)〕的制藥設(shè)備方面嚴(yán)重落后，需要大力開展國家應(yīng)高度重視，加大支持力度

20編輯ppt注射劑品種：如脂質(zhì)體注射劑、單抗注射劑、長效生物降解型微球注射劑、用于基因治療的注射劑、微乳注射劑、凝膠型注射劑等；裝置與包裝：如單劑量、多劑量無針注射劑、粉末注射器、粉末/液體預(yù)混型注射器、皮下植入用注射器等21編輯ppt注射劑重要提示藥包材可以發(fā)揮多種作用，非常重要，需要大力開展國家應(yīng)高度重視，給予支持

22編輯ppt大分子藥物給藥系統(tǒng)注射給藥：PEG化,輸注泵,微粒粘膜給藥途徑：口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部等結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部等長期給藥不方便口服給藥研究最早最多，也最具有挑戰(zhàn)性鼻腔：降鈣素、催產(chǎn)素、去氧加壓素、布舍瑞林、那法瑞林、asopressin等已有產(chǎn)品肺部給藥：Insulin提示：與國際水平比較接近？23編輯ppt載體給藥系統(tǒng)脂質(zhì)體NeXstar：兩性霉素B/AmBiosome/1990/愛爾蘭/1st

柔紅霉素B/DaunoXomeSequs：兩性霉素B/Amphotec/1994

阿霉素/Doxil/隱型/HIV引發(fā)卡巴氏瘤Liposome：兩性霉素B/AbelcetChiron/Skye:阿糖胞苷/DepoCyt/蛛網(wǎng)下腔/腦膜炎歐洲：硝酸益康唑脂質(zhì)體凝膠其它:制菌霉素(Nyotran),甲肝疫苗(Epaxal)國內(nèi)：兩性霉素、紫杉醇、阿霉素24編輯ppt脂質(zhì)體主要功能兩性霉素B：毒性問題阿霉素：長循環(huán)，PK，分布柔紅霉素：PK，分布紫杉醇：過敏問題，PK硝酸益康唑：增強(qiáng)透皮性能關(guān)鍵問題輔料：磷酯、膽固醇等工藝：工業(yè)化/本錢；技術(shù)轉(zhuǎn)化包封：硫酸銨/pH梯度法穩(wěn)定：化學(xué)/物理/生物學(xué)輔料，粒度控制25編輯ppt微球藥物 T1/2

劑型 骨架材料緩釋時(shí)間(月)商品名開發(fā)廠家(min)

曲普瑞林30 微球 PLGA50:50 1DecapeptylIpsen/Fering亮丙瑞林16 微球 PLGA75:25 1ProstapSRAbbott/武田亮丙瑞林16 微球 PLA3 武田 布舍瑞林80 植入劑 PLGA75:25 1 Hoechst 高舍瑞林 植入劑 PLGA50:50 1ZoladexICI 那法瑞林144 微球 PLGA50:50 Syntex/South生長激素利配酮

已上市品種26編輯ppt白蛋白-紫杉醇納米粒商品名：ABRAXANE2005.1美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本品適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗后或輔助化療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌采用納米粒技術(shù)，可以高出50％的劑量30分鐘采用普通靜脈插管將紫杉醇釋至體內(nèi)將紫杉醇溶于有毒溶媒Cremophor-EL的對(duì)照品Taxol使用前需使用甾體類激素和抗組胺類藥預(yù)先治療以防止過敏反響，而且輸注時(shí)間長達(dá)3小時(shí)。27編輯ppt增加藥物的口服吸收上市藥品中，不溶/難溶藥物超過三分之一在創(chuàng)新藥中，不溶/難溶的超過一半〔成藥性？〕大約有40%的創(chuàng)新藥因?yàn)樯锢枚鹊乳_發(fā)失敗藥劑學(xué)中40-50%的研究與增加吸收相關(guān)增加難溶藥物水溶性和吸收的方法很多：成鹽、潛溶劑、助溶劑、增溶劑、包合物、固體分散體，等等各種方法都有一定限制范圍28編輯p