藥理學學習資料：第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是臨床應用量最大，也是應用人數(shù)最多的一類藥物。這類藥物以阿司匹林為杰出代表。這類藥物種類較多，應用廣泛。有文獻說美國每年消耗2萬噸阿司匹林。

這類藥物又稱非甾體抗炎藥(Nonsteroidalantiinflammatoryagents，NSAID)，又因為此類藥物以阿司匹林為代表，又稱阿司匹林樣藥物(Aspirin-likedrugs)，這類藥物無成癮性，故應用非常廣泛。〔歷史〕（－）金雞納樹皮和其它一些植物在醫(yī)學中的應用已有幾個世紀。1829年，Leroux從中分出salicin，并證明其有解熱作用；將其水解后，salicin產生glucose和salicylicalcohol，后者能轉變成水楊酸。1875年，水楊酸鈉用于解熱、鎮(zhèn)痛；1899年，Hoffman研究出乙酰水楊酸，后開發(fā)成新藥，命名為aspirin（源自最初分出水楊酸的植物－Spiraea）。

由于天然來源價格昂貴，以后進行化學合成，并開發(fā)出了一系列的藥物。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎的藥理作用機制：前列腺素（PG）的合成

花生四烯酸（arachidonicacid，AA）是二十碳烯酸類的最重要的前體物質。它來源于食物，吸收后在體內以與甘油結合成磷脂的形式存在于細胞膜。當細胞受到刺激時，細胞膜上的磷脂酶(PLA2)被激活，作用于細胞膜上磷脂，釋出AA。

游離的AA可經(jīng)過兩條途徑被代謝：一條是環(huán)氧酶（cyclooxygenase,CO）途徑，另一條是脂氧酶（lipoxygenase,LO）途徑。環(huán)氧酶途徑：AA經(jīng)CO途徑主要生成PGs及其類似物。CO存在于細胞內質網(wǎng)內，AA在其作用下先形成不穩(wěn)定的環(huán)內過氧化物PGG2和PGH2，它們的半衰期僅5分鐘左右，很快被不同的酶作用而產生其它各種PGs及其類似物；在異構酶或合成酶的作用下，形成較穩(wěn)定的PGE2、PGF2a和PGD2；在血栓素合成酶或前列環(huán)素合成酶作用下分別生成TXA2及PGI2。該兩產物均不穩(wěn)定，TXA2的半衰期僅30秒，很快水解變成幾無活性的TXB2；PGI2在中性溶液中的半衰期為2－3分鐘，水解成幾無活性的6－酮-PGF1a。CO存在于所有組織中，但不同組織中PG合成酶系各種末端酶活性不同，因此不同組織形成的AA最終代謝產物有所不同。例如，血小板中TXA2合成酶最豐富，是體內合成TXA2的主要部位；血管壁內皮細胞中含豐富的PGI2合成酶，故其主要PG產物為PGI2；腎臟的環(huán)氧酶代謝途徑主要生成PGE2及PGI2a。

脂氧酶途徑：在LO作用下形成不穩(wěn)定中間產物HPETE，繼而形成HETE、LTs等。因為有5－、12－和15－三種脂氧酶，因而有不同的代謝類型，其中最重要的是5－LO途徑，可產生各種LTs。5－LO在體內分布較局限，主要存在于白細胞、肺和氣管等組織。

阿司匹林和相關的非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧酶而起作用，抑制PGG2、PGH2等產生；但因為增加了脂氧酶的代謝底物，可能會增加LTs的合成。

COX－1（構成型）和COX－2（誘導型）對抗炎藥物的抑制敏感性不一樣；由于COX－2分布于炎癥組織參與PGs的合成，且不分布于胃腸道和腎臟，因此，選擇性抑制COX－2抗炎效果好，且不會引起腎衰、胃潰瘍等不良反應。

也可以用藥物選擇性抑制TXA2或PGI2的合成。

（二）共同的作用機制*

通過抑制COX，減少PGs等自體活性物質的產生。抑制COX－2，產生藥理作用；抑制COX－1，導致副作用，如潰瘍、減少prostaglandin、thromboxane合

成?，F(xiàn)在的藥物一般均非選擇性，發(fā)展選擇性抑制COX－2的藥物是研究的方向。

1解熱作用Antipyreticeffects

抑制中樞PGE合成。本類藥物能使發(fā)熱病人體溫降致正常，但對正常病人體溫無明顯影響。(而氯丙嗪不僅使病人體溫下降，也可使正常人體溫降至正常以下)，此類藥物解熱作用的原理是抑制PGE的合成。

病理條件下的體溫升高情況：

應用注意

1)適時使用：發(fā)熱容易消耗體力，并引起頭痛、失眠，導致各系統(tǒng)特別是CNS功能紊亂，小兒發(fā)熱尤其容易引起驚厥，造成永久性的腦損害，在這些情況下應及時使用解熱鎮(zhèn)痛藥以防病情加重。

2)不能見熱就用：在大量出汗時慎用。大量出汗時體溫驟降，易引起虛脫，特別是老弱患者。

3)著重對因治療：機體發(fā)熱只是一種現(xiàn)象，用藥前應了解病因，著眼于治本。

2鎮(zhèn)痛和抗炎作用Analgesicandantiinflammatoryeffects

組織損傷粒細胞脫顆粒溶酶體酶釋放炎性介質產生致炎、致痛(LT、PAF、His、5－HT、kinin、PGE)這些炎性介質使微血管擴張，血漿滲出增加，組織腫脹，產生炎癥的紅、熱、腫、痛及功能障礙等癥狀。腫脹的組織及這些炎癥介質還刺激感覺神經(jīng)末梢，引起疼痛。在這許多的炎性介質中，PGE還可增加其它炎性介質的致痛性及致炎性，對炎癥和痛覺起到加強和放大

的作用。

這類藥物的抗炎鎮(zhèn)痛原理有三個方面：

1)抑制外周PGE合成

2)穩(wěn)定溶酶體膜或影響吞噬細胞功能

3)部分藥物通過CNS起作用，影響皮層下的感覺傳遞。

應用注意：

這類藥物的鎮(zhèn)痛作用不及嗎啡強，對創(chuàng)傷性劇痛及內臟平滑肌絞痛無效或效果較差，但對慢性鈍痛有良效。這些慢性鈍痛包括：頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、肌肉痛、月經(jīng)痛，且這類藥物毒性低，無耐受性及成癮性，應用廣泛。

3.抗風濕作用：

是抗炎作用的結果。因此本類藥物只能改善風濕病的紅、熱、腫痛癥狀，但不能根除病因，也不能阻止風濕病的許多病理過程。

小結：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抑制下丘腦前列腺素合成酶，使PG的合成或釋放減少，產生解熱作用。該類藥物還能抑制外周PG的合成與釋放，產生鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕作用。第一節(jié)水楊酸類乙酰水楊酸又稱阿斯匹林

〔體內過程〕（＋）

吸收：PO吸收，2小時血濃達峰值

分布：以水楊酸鹽形式分布到全身各組織、關節(jié)腔及乳汁，易通過胎盤。

代謝：水楊尿酸?75％，與葡萄糖醛酸結合15％，少量龍膽酸排泄代謝物和水楊酸均從腎臟排泄，半衰期為20分鐘。

阿司匹林是弱酸，與碳酸氫鈉或其它堿性藥物同時服用時，胃及小腸pH值升高，藥物解離增多，腎小管重吸收減少，排出增多，因此血藥濃度下降，維持時間也相應縮短。（提問與弱酸性藥物同服？）體內過程〕（掌握＋）

〔作用與用途〕*

1解熱鎮(zhèn)痛抗風濕Antipyresis,Anelgesia,Antigont

本藥解熱、鎮(zhèn)痛效果迅速而確實，常用于感冒發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、神經(jīng)痛等。

大劑量時(1－2倍解熱劑量)：對急性風濕性關節(jié)炎有效。也用于類風濕性關節(jié)炎及痛風。

2抑制血小板聚集作用

阿司匹林能抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2生成減少，有抗血小板聚集及抗血栓形成作用；在體外，可抑制由膠原、ADP及凝血酶誘發(fā)的血小板聚集。阿司匹林也可抑制EC中的CO使PGI2合成減少。但阿司匹林對血小板中的CO抑制是不可逆的，而對EC中的CO抑制是可逆的。因為血小板沒有合成新的CO的能力，只有等新生的血小板出現(xiàn)后才可合成TXA2；而EC有合成CO的能力，在CO受到抑制的數(shù)小時后又有新的CO生成，故又可合成PGI2；同時人們還發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林可選擇性抑制TXA2合成而不影響PGI2的合成。

3阿司匹林的新用途

除傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛及抗炎作用外，近年來阿司匹林廣泛用于其它一些疾病特別是心腦血管疾病的治療，取得了較好的療效。這里介紹幾個主要的適應癥：治療缺血性心血管疾病在缺血性心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展中，血小板的聚集及冠狀動脈痙攣與硬化占有重要地位。在上述過程中，TXA2起著重要的作用。TXA2可促進血小板聚集，收縮冠狀動脈，并造成EC的損傷，促進冠狀動脈硬化。阿司匹林抑制TXA2的合成，這是它用于缺血性心血管疾病的藥理學基礎。由于大劑量阿司匹林也抑制PGI2的合成，而PGI2可對抗TXA2的作用，所以常用小劑量阿司匹林來治療缺血性心血管疾病，療效更好，因為小劑量阿司匹林選擇性抑制TXA2合成而不影響PGI2的合成。

這類疾病主要有：心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛。

2)治療腦血管疾病

A阿司匹林防治一過性腦缺血和中風

B治療偏頭痛

3)預防術后血栓形成

手術后血液中常易形成血栓，特別是心臟手術。小劑量阿司匹林預防術后血栓形成療效較好，與潘生丁合用效果更佳。

4)治療糖尿病

阿司匹林對糖尿病及其并發(fā)癥有一定療效，尤其對糖尿病所致的血管硬化，冠脈硬化療效較好。

〔不良反應〕*

1胃腸道反應：

易引起惡心、嘔吐、上腹不適及厭食等，可加重、誘發(fā)潰瘍，引起胃出血。其原因為：

（1）本品是一酸性較強的有機酸，對胃粘膜有直接刺激作用。

（2）抑制了血小板凝聚，易出血。

（3）PGE有抑制胃酸分泌及增強胃粘膜屏障作用，本品抑制了胃粘膜PG合成，使胃酸分泌增加，胃粘膜血管收縮，血流供應減少，屏障作用減弱，誘發(fā)潰瘍出血。飯后服，同服碳酸鈣或氫氧化鋁等抗酸藥，可減輕刺激，但吸收也減少，血濃度降低，療效降低。對長期用藥（3g/日，3周以上）者，要定期作大便隱血試驗，注意有引起潰瘍發(fā)生的可能。

2延長出血時間和凝血時間：

一般劑量即能抑制血小板凝聚，長期使用還能競爭性對抗維生素K，抑制肝臟凝血酶原形成，引起出血，所以肝功能不全，凝血酶原合成功能低者慎用。維生素K缺乏者和血友病人禁用。

3水楊酸反應：過大劑量（5g/日）或敏感者出現(xiàn)，主要表現(xiàn)有：（1）胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹脹等。（2）前庭神經(jīng)反應：眩暈、聽力下降、耳鳴。（3）視神經(jīng)反應：眼花、復視。（4）精神反應：精神障礙、精神失常。一旦出現(xiàn)，即應停藥，可加服碳酸氫鈉加速排出。

4過敏反應：

偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘或過敏性休克。目前認為呼吸道中PGE2反應系統(tǒng)與腎上腺素反應系統(tǒng)共同參與支氣管擴張作用。乙酰水楊酸抑制了PGE合成，結果內源性支氣管收縮物質占優(yōu)勢，引起支氣管痙攣，發(fā)生‘阿司匹林哮喘’，此時用腎上腺素治療無效，故哮喘病人禁用本品。

藥物相互作用：自學

第二節(jié)苯胺類對乙氨基酚及非那西丁

〔結構及體內過程〕（－）

對乙酰氨基酚(醋氨酚，撲熱息痛，Acetaminophen)

非那西丁(Phenacetin)：

對乙酰氨基酚為非那西丁的活性代謝產物

〔作用特點〕：與阿司匹林相比，本類藥物

1解熱作用強：對中樞PGE合成抑制強

2.鎮(zhèn)痛、抗炎作用弱：對外周PGE合成抑制弱，抗風濕作用更弱。用途〕對阿司匹林不耐受的病人，或過敏、潰瘍病、血友病患者，用于感冒發(fā)燒。

〔不良反應〕：（建議淘汰）

無胃腸道刺激及不影響凝血?？芍赂哞F血紅蛋白血癥、肝腎損害、溶血性貧血及紫紺。

對這類藥物要慎用，目前暫保留復方應用。

非那西丁有引起腎乳頭壞死甚至誘發(fā)腎癌等嚴重不良反應。

第三節(jié)吡唑酮類

包括保泰松，羥基保泰松，安乃近等。

保泰松Butazolidin〔體內過程特點〕：

1競爭性與血漿蛋白結合(98%)，使雙香豆素、胰島素、磺胺類釋出，使血漿游離藥物濃度增加。

2代謝成有活性的羥基保泰松

〔作用特點〕：

1抗風濕作用強：用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎。

2對急性血栓閉塞性靜脈炎有療效。

3治療急性痛風：促進尿酸排泄，減少尿酸鹽在腎小管的重吸收。

〔不良反應〕：多，90版藥典已刪除。

1肝腎損害

2水、鈉滁留：高血壓及水腫患者忌用

3甲狀腺腫或粘液水腫：抑制甲狀腺對碘的攝取第四節(jié)其他抗炎有機酸類

1吲哚美辛（Indomethecin，消炎痛）

本品為最強的PG合成酶抑制藥之一。主要抑制環(huán)氧酶。有顯著的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，但因不良反應多，故一般不作解熱