糖尿病治療藥物及其研究進(jìn)展課件

2012年執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育

-藥理學(xué)(1)

-糖尿病治療藥物及其研究進(jìn)展2012-5-1張慶柱

2012年執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育

-藥理學(xué)(1)

-糖尿病治療藥物1第一部分胰腺內(nèi)分泌與糖尿病

一、胰島的構(gòu)成與功能胰島：胰腺腺泡之間散在的細(xì)胞團(tuán)，內(nèi)含4種細(xì)胞。

α細(xì)胞：20％，胰高血糖素，促進(jìn)糖原分解和糖異生，升高血糖；β細(xì)胞：75％，胰島素，促進(jìn)合成代謝，降低血糖；第一部分胰腺內(nèi)分泌與糖尿病一、胰島的構(gòu)成與功能2γ細(xì)胞：5％，生長抑素；PP細(xì)胞：很少，分泌胰多肽。二、分泌的調(diào)節(jié)血糖↓：胰高血糖素↑；血糖↑：胰高血糖素↓，胰島素↑。血中氨基酸↑：胰島素↑，血糖↓；同時(shí)胰高血糖↑，防止低血糖。γ細(xì)胞：5％，生長抑素；3三、糖尿病的發(fā)生與類型糖尿?。―M）：是胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，引起糖、脂肪、蛋自質(zhì)、水及電解質(zhì)代謝紊亂的疾病，臨床以高血糖為主要特征，久病可引起多系統(tǒng)損害。病因和發(fā)病機(jī)制：遺傳、環(huán)境、自身免疫等因素及其相互作用可能參與發(fā)病過程。三、糖尿病的發(fā)生與類型4

類型：1型DM（胰島素依賴型，IDDM），2型DM（非胰島素依賴型，NIDDM），特殊類型DM，妊娠DM（GDM）1型糖尿病：胰島素分泌絕對(duì)不足所致，需外源性胰島素治療，口服降血糖藥無效，多見于青少年，亦稱幼年性糖尿病。類型：1型DM（胰島素依賴型，IDDM），2型DM（非胰52型糖尿病：多因與正常細(xì)胞受體結(jié)合減少，胰島素相對(duì)缺乏所致，20-30％病人需用胰島素治療，大多數(shù)用口服降糖藥治療即可。糖尿病人的臨床特征為糖耐量降低，血糖過高，糖尿等，表現(xiàn)為多食、多飲、多尿。2型糖尿?。憾嘁蚺c正常細(xì)胞受體結(jié)合減少，胰島素相對(duì)缺乏所致，6糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生率越來越高，已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后第三位的常見病和多發(fā)病。WHO報(bào)告，全世界目前約有1.5億糖尿病患者，預(yù)測(cè)2025年將上升到3億。我國現(xiàn)有糖尿病患者約3千萬，居世界第二位（印度第一，美國第三）。因此對(duì)此病發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、治療等的研究，是醫(yī)學(xué)界的重大課題之一。糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生率越來越高，已成為繼心腦血管疾病、腫瘤7第二部分胰島素胰島素(insulin)由胰島β細(xì)胞分泌，相對(duì)分子量為56000的小分子酸性蛋白質(zhì)，由含21個(gè)氨基酸的A鏈和含30個(gè)氨基酸的B鏈通過二硫鍵相連。藥用品多由豬、羊、牛等胰中提得?，F(xiàn)已有重組的人胰島素，是經(jīng)FDA批準(zhǔn)后（1982年）第一個(gè)投放市場(chǎng)的生物工程蛋白質(zhì)藥物。另外，還可將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人胰島素。第二部分胰島素胰島素(insulin)由胰島β細(xì)胞分泌，相8【體內(nèi)過程】

口服無效，因易被消化酶破壞。皮下注射吸收快，血漿結(jié)合率低于10％，t1/2約10min。起效為0.5～1h，1～5h作用達(dá)高峰，持續(xù)5～8h。靜注作用出現(xiàn)快，但消失也快，血漿t1/2小于9min。主要經(jīng)肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解?！倔w內(nèi)過程】口服無效，因易被消化酶破壞。皮下注射吸收快，血9為延長胰島素的作用時(shí)間，可加入堿性蛋白質(zhì)（如精蛋白）使胰島素的等電點(diǎn)接近體液的pH值，降低溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用時(shí)間延長，成為中效、長效制劑。加入微量的鋅可使制劑的穩(wěn)定性增加。為延長胰島素的作用時(shí)間，可加入堿性蛋白質(zhì)（如精蛋白）使胰島素10表1.幾種胰島素制劑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)類別制劑注射用途起效時(shí)間(h)峰時(shí)間(h)作用維持時(shí)間(h)短效普通胰島素

(正規(guī)胰島素)靜注皮下立即0.5～10.52～426～8中效珠蛋白鋅胰島素皮下2～46～1012～18低精蛋白鋅胰島素皮下3～48～1218～24長效精蛋白鋅胰島素皮下3～614～2024～36表1.幾種胰島素制劑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)制劑注射用途起效時(shí)間11【藥理作用】1．糖代謝使葡萄糖來源減少，去路增加，降低血糖。胰島素不足，可引起血糖增加，發(fā)生糖尿病。①促進(jìn)肌肉、脂肪等組織對(duì)葡萄糖的攝?。虎诖龠M(jìn)葡萄糖的酵解和氧化；③加速糖原合成，抑制糖原分解；【藥理作用】12④拮抗高血糖素、腎上腺素及糖皮質(zhì)激素的糖異生作用。2．脂肪代謝降低血脂。①促進(jìn)脂肪合成；②抑制脂肪酶活性，減少脂肪分解生成游離脂肪酸和酮體；③增加脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，利用增加。④拮抗高血糖素、腎上腺素及糖皮質(zhì)激素的糖異生作用。133．蛋白質(zhì)代謝正氮平衡。增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，同時(shí)又抑制蛋白質(zhì)的分解。4．鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)

降低血鉀。促進(jìn)K+內(nèi)流入細(xì)胞，參與合成反應(yīng)，故有降血鉀作用。3．蛋白質(zhì)代謝正氮平衡。14【作用機(jī)制】

胰島素受體由α、β二個(gè)亞單位組成，α位于細(xì)胞膜外，含胰島素結(jié)合部位，β為跨膜蛋白，含酪氨酸激酶。胰島素與靶細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，激活β亞單位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸殘基磷酸化，引起細(xì)胞內(nèi)活性蛋白的級(jí)聯(lián)放大，產(chǎn)生生物效應(yīng)?！咀饔脵C(jī)制】胰島素受體由α、β二個(gè)亞單位組成，α位于細(xì)胞膜15[用途]1．糖尿病：用于治療各型糖尿病。（1）特別對(duì)胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）是唯一有效的藥物。（2）經(jīng)飲食或口服降血糖藥物未能控制的非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM）。[用途]1．糖尿?。河糜谥委煾餍吞悄虿?。16（3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥，如酮癥酸中毒或高血糖昏迷者。（4）合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、分娩、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病。（3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥，如酮癥酸中毒或高血糖昏迷者。172.糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀和治療高鉀血癥：將葡萄糖、胰島素和氯化鉀液(GIK極化液)靜滴，促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀，提供能量，可防治心肌梗塞時(shí)的心律失常，減少死亡率。由于胰島素及葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓡r(shí)，可將K+帶入細(xì)胞，故可將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴，治療高血鉀癥。2.糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀和治療高鉀血癥：將葡萄糖、胰島素和氯化鉀183.皮下注射4U胰島素，刺激胃酸分泌，增加食欲，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)康復(fù)。4.注射大劑量胰島素引起低血糖休克，是50年代治療精神分裂癥的方法（除電休克外，當(dāng)時(shí)尚未發(fā)明氯丙嗪）現(xiàn)已不用。3.皮下注射4U胰島素，刺激胃酸分泌，增加食欲，促進(jìn)蛋白質(zhì)19[不良反應(yīng)]1．低血糖反應(yīng)：胰島素過量所致。表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、震顫、情緒不穩(wěn)等，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。輕者可飲糖水或進(jìn)食，重者需立即靜注高滲（50%）葡萄糖。長效胰島素降血糖作用緩慢，一般不會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀。[不良反應(yīng)]1．低血糖反應(yīng)：胰島素過量所致。表現(xiàn)為饑餓、虛弱202．過敏反應(yīng)：動(dòng)物來源的胰島素為異體蛋白，有抗原性，進(jìn)入人體后可產(chǎn)生相應(yīng)抗體（IgE）而引起過敏反應(yīng)，約35％可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個(gè)別可發(fā)生過敏性休克?？捎肏1受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素治療。用人胰島素和提高制劑純度，可減少過敏反應(yīng)。2．過敏反應(yīng)：動(dòng)物來源的胰島素為異體蛋白，有抗原性，進(jìn)入人體213．耐受性急性耐受主要是機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)（創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、情緒激動(dòng)等）所致。處理辦法是消除誘因并加大胰島素用量。慢性耐受可能是體內(nèi)產(chǎn)生了抗胰島素受體的抗體，使胰島素的結(jié)合減少；也可能是胰島素受體數(shù)目減少；或是靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。3．耐受性急性耐受主要是機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)（創(chuàng)傷、感染、22發(fā)生耐受性需換用其它動(dòng)物胰島素或改用高純度胰島素，并適當(dāng)調(diào)整劑量。4．皮下注射用藥，局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等，所以應(yīng)有計(jì)劃地更換注射部位。發(fā)生耐受性需換用其它動(dòng)物胰島素或改用高純度胰島素，并適當(dāng)調(diào)整23第三部分口服降血糖藥常用的有磺酰脲類和雙胍類，以及糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑等新型口服降血糖藥。特點(diǎn)是可口服，使用較胰島素方便，但作用慢而弱，只宜用于輕、中型糖尿病，不能完全替代胰島素。第三部分口服降血糖藥常用的有磺酰脲類和雙胍類，以及糖苷酶24一、磺酰脲類

第一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧，D860）、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲；第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪（美吡達(dá)）、格列齊特（達(dá)美康）等；第三代：格列美脲（亞莫利）。一、磺酰脲類第一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧，D860）、醋磺25[藥動(dòng)學(xué)]口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率很高(90～99％)，多數(shù)在肝內(nèi)代謝，氧化成羥基化合物，隨尿排出。其中甲苯磺丁脲作用最弱，維持時(shí)間短；而氯磺丙脲t?最長，排泄慢，每日只需給藥一次；格列本脲作用較強(qiáng)，可維持12-24h，每日只需給藥1-2次。[藥動(dòng)學(xué)]口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率很高(90～99％)，多26[作用機(jī)制]主要通過刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素而起作用。磺酰脲類與胰島β細(xì)胞表面磺酰脲受體結(jié)合，使與之相偶聯(lián)的ATP敏感性K+通道阻滯，膜去極化而使電壓敏感性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流而引起胰島素釋放。[作用機(jī)制]主要通過刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素而起作用27[藥理作用]1.

對(duì)正常人和糖尿病人都有降糖作用，因是通過刺激胰島素釋放而起作用（間接作用），所以要求有30%以上的正常β細(xì)胞，對(duì)胰島功能喪失或胰腺切除者無效。[藥理作用]1.對(duì)正常人和糖尿病人都有降糖作用，因是通過刺282.增強(qiáng)胰島素的作用包括：①提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性（受體數(shù)目和結(jié)合力）；②抑制胰高血糖素的分泌；③減少胰島素與血漿蛋白結(jié)合以及肝對(duì)胰島素的消除，使游離型胰島素增多。3.氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿激素分泌而有抗利尿作用，格列本脲則有利尿作用。2.增強(qiáng)胰島素的作用包括：①提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性（受體29[用途]1.糖尿病：主要用于單用飲食治療不能控制，且胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿??；對(duì)于胰島素耐受的病人與胰島素合用，可減少胰島素用量。

2.氯磺丙脲可用于治療尿崩癥，與氫氯噻嗪合用可增強(qiáng)療效。[用途]1.糖尿?。褐饕糜趩斡蔑嬍持委煵荒芸刂?，且胰島功30[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)：常見有上腹部不適、食欲不振、惡心、腹痛、腹瀉等，減量后反應(yīng)可減輕。2.過敏反應(yīng)：皮疹、光敏性皮炎，少數(shù)病人可出現(xiàn)膽汁郁積性黃疽、肝損害或粒細(xì)胞減少等，應(yīng)注意定期檢查肝功能和血象。[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)：常見有上腹部不適、食欲不振、惡心313.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等。4.用量過大引起持久性低血糖反應(yīng)，以氯磺丙脲為甚。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等。32[藥物相互作用]水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素和甲氨喋呤等與血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物，可使本類藥物游離型增多，作用增強(qiáng)而誘發(fā)低血糖。氯霉素、異煙肼等肝藥酶抑制劑，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延長。丙磺舒、青霉素和別嘌呤醇等從腎小管分泌排出的藥物，可阻礙氯磺丙脲的排泄而使半衰期延長。[藥物相互作用]水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素和甲氨喋呤33二、雙胍類

臨床應(yīng)用的有苯乙雙胍（苯乙福明，降糖靈）和二甲雙胍（甲福明，降糖片）。二、雙胍類臨床應(yīng)用的有苯乙雙胍（苯乙福明，降糖靈）和二甲雙34[體內(nèi)過程]苯乙雙胍口服易吸收，生物利用度50～70%，2-3h血藥濃度達(dá)高峰，t1/23小時(shí)，作用持續(xù)4-6h，主要在肝臟代謝，約1/3原型隨尿排出。二甲雙胍作用短，在體內(nèi)不與蛋白結(jié)合，不被代謝，從尿排出。[體內(nèi)過程]苯乙雙胍口服易吸收，生物利用度50～70%，2-35[藥理作用]1.抑制葡萄糖在小腸的吸收；2.加強(qiáng)周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)肌肉組織的無氧酵解；[藥理作用]1.抑制葡萄糖在小腸的吸收；363.抑制胰高血糖素的釋放；4.抑制糖原異生。5.提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性，或抑制胰島素拮抗物的作用。3.抑制胰高血糖素的釋放；37[用途]雙胍類對(duì)胰島功能正常和喪失的糖尿病人都有效，但對(duì)正常人無降血糖作用。臨床主要用于輕、中型糖尿病人，尤適用于肥胖病人。可單用，亦可與磺酰脲類和胰島素合用，提高療效。[用途]雙胍類對(duì)胰島功能正常和喪失的糖尿病人都有效，但對(duì)正常38[不良反應(yīng)]常有惡心嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉等消化道癥狀。由于增加糖的無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多，少數(shù)病人可出現(xiàn)酮尿或乳酸血癥，危及生命，現(xiàn)已少用。與苯乙雙胍相比，二甲雙胍的作用較弱，一般不引起乳酸血癥，應(yīng)用較多。[不良反應(yīng)]常有惡心嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉等消化道癥狀。由于39三、葡萄糖苷酶抑制藥有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等?！舅幚碜饔谩吭谛∧c競(jìng)爭(zhēng)性抑制各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為麥芽糖進(jìn)而分解為葡萄糖的速度減慢，延遲并減少葡萄糖在小腸吸收，使飯后血糖降低，而不增加胰島素的分泌。三、葡萄糖苷酶抑制藥有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。40【臨床應(yīng)用】降血糖作用較弱，主要用于輕癥，可單用，亦可與其他降糖藥合用?！静涣挤磻?yīng)】有腸脹氣、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。服藥從小劑量開始，逐漸加量可減少上述反應(yīng)。個(gè)別亦可出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。【臨床應(yīng)用】41四、胰島素增敏劑

包括羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、恩格列酮等。對(duì)胰島素分泌沒有影響，需要有胰島素存在時(shí)，才能產(chǎn)生效應(yīng)。主要通過增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖作用。四、胰島素增敏劑包括羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、恩格列酮42[藥理作用]1．降血糖作用：為細(xì)胞核過氧化物酶體增殖活化受體γ(PPARγ)的選擇性激動(dòng)藥，與PPARγ結(jié)合后，激活胰島素反應(yīng)基因，改善胰島素抵抗。2．糾正胰島素抵抗病人的脂質(zhì)代謝異常。

[藥理作用]43【臨床應(yīng)用】對(duì)尚有一定胰島功能、以胰島素抵抗為主的患者和其他降血糖藥療效不佳的Ⅱ型糖尿病人，可單獨(dú)使用也可與胰島素或其他口服降血糖藥物合用。尤其適用于合并高血壓、血脂異常的患者應(yīng)用。【臨床應(yīng)用】44【不良反應(yīng)】主要有嗜睡、水腫、體重增加、頭痛、肌肉和骨骼痛以及胃腸道刺激癥狀，與胰島素合用時(shí)較為明顯?；顒?dòng)性肝病和血清轉(zhuǎn)氨酶增高者禁用?！静涣挤磻?yīng)】45第四部分其他新型降糖藥

一、苯甲酸類衍生物瑞格列奈、那格列奈。[藥動(dòng)學(xué)]口服后快速吸收，主要由肝臟代謝，代謝物主要由尿液和糞便排出。具有吸收快、起效快和作用時(shí)間短的特點(diǎn)。第四部分其他新型降糖藥一、苯甲酸類衍生物46[作用與應(yīng)用]機(jī)制與磺脲類相似，阻滯胰島β細(xì)胞膜上ATP敏感K+通道，使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，增加胰島素分泌而降低血糖。適用于一般措施不能有效控制的Ⅱ型糖尿病、老年糖尿病及糖尿病腎病患者。餐前服用，可單獨(dú)或與其他降糖藥物合用（磺脲類除外）。[作用與應(yīng)用]47【不良反應(yīng)】一般耐受良好，偶見空腹感、腹痛、惡心、嘔吐和便秘等胃腸道反應(yīng)，皮膚搔癢、發(fā)紅、蕁麻疹等過敏反應(yīng)。嚴(yán)重肝腎功能不全者應(yīng)減量或慎用，18歲以下兒童和75歲以上老人不推薦使用?！静涣挤磻?yīng)】48二、利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，能夠激動(dòng)GLP-1受體。GLP-1是人體內(nèi)的一種多肽，可根據(jù)葡萄糖水平按需促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并抑制胰高血糖素分泌而發(fā)揮降血糖作用。二、利拉魯肽49每日1次注射就能起到良好降糖作用，在體內(nèi)自然分解，不依賴于腎臟排泄。用藥早期有與劑量相關(guān)的惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng)，也可引起頭暈、頭痛及過敏性反應(yīng)。由于具有葡萄糖依賴性降糖機(jī)制，出現(xiàn)低血糖反應(yīng)的幾率非常低。加之能改善β細(xì)胞功能，降低血壓，可以延緩糖尿病進(jìn)展并減少心血管并發(fā)癥。每日1次注射就能起到良好降糖作用，在體內(nèi)自然分解，不依賴于腎50三、西他列汀相對(duì)吸收速度較快，不受飲食影響，生物利用度達(dá)87%，平均達(dá)峰時(shí)間1～4h，與血漿蛋白結(jié)合率較低，主要通過腎臟直接排出