阿片類藥物在晚期癌痛中的鎮(zhèn)痛機制

阿片類藥物在晚期癌痛中的鎮(zhèn)痛機制

國際疼痛學會（國際疼痛學會）將疼痛定義為：一種悲傷和情緒體驗，并伴有潛在或潛在的組織損傷。目前已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明,有70~90%的晚期腫瘤患者有嚴重疼痛癥狀,嚴重影響到了他們的生活質量。隨著WHO三階梯止痛治療方案的推廣,阿片類藥物在癌痛中的作用日益受到廣大臨床醫(yī)師的重視。本文闡述了癌痛機制及常見的阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機制,為臨床醫(yī)師使用阿片類藥物提供理論參考。1髓前外側索的生理生化反應腫瘤相關性疼痛最常見原因是腫瘤對疼痛敏感結構(如骨、軟組織、神經內臟和血管)的浸潤。手術,化療和放療也可導致疼痛。雖然疼痛原因及類型多種多樣,但疼痛復雜神經生理現(xiàn)象可以大致歸納為兩類:傷害性疼痛(包括軀體痛和內臟痛)和神經病理性疼痛。感覺感受器對傷害性刺激特別敏感。這些傷害感受器主要是傳入神經,它可以將傷害性刺激從外周傳導到中樞。傷害感受器主要有兩大功能:轉導和傳輸。一系列化學、機械或熱刺激可以激活感受器,從而使傳入神經產生電化學神經脈沖,這些信息隨后傳輸至中樞神經系統(tǒng),即感知疼痛。有髓傷害感受器及無髓傷害感受器都可以向中樞神經系統(tǒng)傳遞疼痛信息。有髓傷害感受器幾乎只對機械刺激產生反應,并迅速經Aλ纖維傳導,導致尖銳性刺痛的產生。無髓傷害感受器可以感受多種刺激模式,它對機械性、熱和化學刺激均能產生反應,在C纖維中慢速傳導,形成鈍痛、燒灼痛或酸痛。一旦傷害感受器被激活,疼痛經λ纖維和C纖維進行傳遞,進入同側脊索,突觸在脊索背角表面激活上行性傷害感受系統(tǒng)。感覺傳遞隨后通過神經多肽、P物質、降鈣素基因相關肽、興奮性氨基酸類谷氨酸和天冬氨酸等物質進行調節(jié)。一般情況下,無髓感受器在發(fā)生任何組織損傷時,會敏化而不會同步活化。多種物質參與調節(jié)這一敏化過程,包括:鉀離子、三磷酸腺苷、緩激肽和前列腺素(尤其是前列腺素E2)。NMDA和AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-惡唑酸)受體的激活參與中樞敏化的形成過程和疼痛促發(fā)過程,如痛覺過敏、異常疼痛(非疼痛性刺激造成的疼痛)和疼痛持續(xù)狀態(tài)。受損組織處的傷害感受器敏化可以導致原發(fā)的痛覺過敏或疼痛加劇,而繼發(fā)性痛覺過敏則是指超過受損區(qū)域外的皮膚痛覺過敏。脊髓前外側索有兩種生理功能各異的的上行性傳導路徑。新脊髓丘腦束上行投射至丘腦,后交叉投射至頂葉的皮質感覺區(qū)。這個特異性傳導途徑介導的是痛覺的準確鑒別(刺激定位和強度)。另一脊髓丘腦束上行投射至網(wǎng)狀結構、丘腦后核、丘腦內核,后至大腦皮層。這一非特異傳導途徑介導的對疼痛刺激的識別,以及疼痛引起的情緒和情感體驗。最近研究發(fā)現(xiàn):位于后側丘腦的特定核團與痛溫覺有關。體內有一內源性疼痛抑制途徑,這一途徑源自中腦的周圍灰質(PAG),下降至髓質的中縫大核(NRM)。從中縫大核有纖維經脊髓背側縱束投射至脊髓背角。這個途徑調節(jié)痛覺傳入沖動。來自周圍灰質、中縫大核或背角的電刺激,或在這些部位進行嗎啡微注射,均可達到止痛作用而不會導致運動及感覺功能異常,也不會產生感覺封閉狀態(tài)。羥色胺和去甲腎上腺素是這些區(qū)域公認的神經遞質。內源性阿片類物質也在這一疼痛抑制系統(tǒng)的調控中發(fā)揮作用。腦啡肽、β-內啡肽和強啡肽是傷害性刺激最有效的抑制劑。這三種多肽的前體分子為:(1)阿黑皮素原是β-內啡肽常見的前體;(2)腦啡肽原A是甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽的前體物質;(3)腦啡肽原B是強啡肽的前體。腦啡肽分布于脊髓和腦干的特定核團中。β-內啡肽分布于下丘腦和垂體的特定核團中。這些內源性阿片多肽通過與皮質、腦干和脊髓的特定受體結合而發(fā)揮止痛作用,研究發(fā)現(xiàn)這些內源性阿片多肽的特定受體在這些部位是高表達的。β-內啡肽與μ受體結合,腦啡肽與λ受體結合,強啡肽與κ受體結合。嗎啡及常用的阿片類藥物通過與μ受體結合,模擬內源性阿片肽而發(fā)揮止痛作用。2m-3-g的藥理性質阿片類鎮(zhèn)痛藥是具有異質性的一類化合物,對多種CNS阿片受體具有藥理作用。嗎啡激動劑與分泌性阿片受體結合產生鎮(zhèn)痛作用。阿片拮抗劑可阻斷和逆轉阿片受體的作用。目前臨床使用的阿片類藥物都是μ受體激動劑,只有羥考酮也作用于κ受體。目前多種阿片類藥物被應用于臨床,包括嗎啡、羥考酮、芬太尼等。嗎啡仍然是治療癌痛患者的選擇藥物之一,它在WHO基本用藥目錄中有著重要地位。嗎啡常以口服形式廣泛用于癌痛治療,首關消除明顯,生物利用度為25%,吸收后有1/3與血漿蛋白結合。本品主要在肝內與葡萄糖醛酸結合,代謝產物包括嗎啡-3-葡萄糖苷酸(morphine-3-glucuronide,M3G)和嗎啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide,M6G)。前者是無活性的代謝產物,后者有活性。動物靜脈注射等量嗎啡-6-葡萄糖苷酸,其鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的2倍,而直接腦內或椎管內注射,強度為100倍。嗎啡主要以代謝產物的形式經腎排泄,少量經乳腺排泄。嗎啡在肝腎功能正常的年輕患者中的口服生物利用度約35%,其血漿半衰期約2~3h。當重復給藥時,嗎啡、M3G和M6G的藥代動力學通常為線性關系,但在老年人和肝腎功能不全患者中,其藥代動力學可能發(fā)生明顯變化。關于M-3-G的作用和嗎啡形成耐受機制的相關數(shù)據(jù)存在一定爭議。研究顯示M-3-G可引起中樞神經系統(tǒng)興奮(如肌陣攣和譫妄),可能與其藥物蓄積有關;而M-6-G藥物蓄積可引起中樞神經系統(tǒng)抑制(如嗜睡、呼吸困難)。M-6-G是一種強阿片受體激動劑,在老年人和腎功能不全患者中半衰期可延長至幾天,并且導致超出嗎啡預期的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應。根據(jù)單劑量研究判斷,嗎啡腸外給藥與等效口服給藥的劑量之比為1:3,例如10mg腸外嗎啡給藥相當于30mg口服嗎啡的鎮(zhèn)痛效果?，F(xiàn)在有多種劑型的嗎啡,包括即釋片、口服溶液、控釋片(作用持續(xù)8、12、24h)、崩解片、直腸栓劑和腸外給藥(靜脈、皮下、硬膜外和鞘內)。嗎啡即釋片一般需每4h重復給藥,與之相比,嗎啡類藥物控釋藥物利于患者更好地控制疼痛,減少服藥次數(shù)。羥考酮既可作為二階梯用藥,也可作為三階梯止痛藥物,臨床上羥考酮控釋片的運用越來越廣泛。作為阿片受體純激動劑,它與μ受體和κ受體都可以結合,具有生物利用度高,鎮(zhèn)痛效果好(鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的2倍左右),不良反應小等特點,在臨床上具有多種制劑(單復方)。羥考酮經口服后,生物利用度為60~87%,約有45%與血漿蛋白結合。它已知的代謝途徑包括有通過O位脫甲基形成羥考嗎啡酮(oxymorphone)和N位脫甲基形成去甲羥考酮(noroxycodone),以及和葡萄糖醛酸結合形成3-葡萄糖苷酸。羥考嗎啡酮雖有一定的藥理活性,但是含量極微;去甲羥考酮為主要的代謝產物,其鎮(zhèn)痛強度小于羥考酮的1%;3-葡萄糖苷酸與嗎啡-3-葡萄糖苷酸(M3G)不同,并無精神激動作用;故可以認為羥考酮經肝代謝產物不具備藥理活性。羥考酮以其兩種代謝產物形式經腎排泄。另外,口服羥考酮控釋片后出現(xiàn)雙吸收時相:快吸收相釋放總劑量的38%,t1/2為37min慢吸收相釋放余下的62%,t1/2為6.7h。因此,羥考酮控釋片不僅能持續(xù)延長疼痛控制時間,還能在服藥1h內迅速起效。羥考酮控釋片的清除半衰期較短,口服后清除半衰期約為4、5h。羥考酮的生物利用度約為50%,止痛效果與嗎啡相比大約為3:2。和嗎啡相比。羥考酮的幻覺、皮膚瘙癢和惡心等癥狀比嗎啡少。在腎功能不全患者中,羥考酮會產生累積效應,但它唯一活性代謝產物羥嗎啡酮卻不會累積。羥考酮有5、10、30mg的即釋劑型,各種不同劑量都可與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用;羥考酮也有長效控釋劑型,即奧施康定。羥考酮有片劑和溶劑形式,可與對乙酰氨基酚聯(lián)用或單獨使用。羥考酮比可待因作用強十倍,5mg羥考酮的止痛作用相當于500mg對乙酰氨基酚。羥考酮聯(lián)合對乙酰氨基酚止痛治療時有協(xié)同作用,這種稱之為“阿片閃爍”效應可以減輕不良反應而且用藥安全性好。在聯(lián)合使用羥考酮和其他對乙酰氨基酚制劑或非甾體消炎藥時,需要考慮聯(lián)合用藥的每日最大劑量限制。芬太尼的鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的75~100倍。給藥方式有靜脈給藥、透皮貼劑及口服黏膜吸收方式。芬太尼的止痛作用強度是嗎啡的25倍。芬太尼透皮貼劑(transdermalfentanyl,TDF,多瑞吉)僅用于阿片耐受患者。TDF經皮膚吸收后,72h絕對生物利用度可以達到92%,84%的原藥可以與血漿蛋白結合。大部分芬太尼在肝內代謝,代謝產物正芬太尼無生物活性。約75%藥物以代謝產物形式、10%以原形由尿排泄,約9%代謝物由糞便排出。有文獻報道指出,芬太尼的藥代動力學在肝腎功能不全患者中的改變并不顯著?；颊叱醮问褂梅姨豳N劑時,存在6~12h的鎮(zhèn)痛延遲;因此,在滴定階段需用即釋藥物控制疼痛。大多數(shù)患者需要每72h更換一次芬太尼透皮貼劑,但仍有15%患者可能在第三天達到終末劑量而導致疼痛加劇,針對這些患者,需考慮增加芬太尼劑量或者每48h更換芬太尼貼劑。芬太尼貼劑一般在用藥12~24h后達到穩(wěn)態(tài)濃度。研究顯示,接受芬太尼透皮貼劑止痛的患者與接受緩釋嗎啡止