【實(shí)用資料】中藥對生殖系統(tǒng)毒性研究現(xiàn)狀PPT

中藥對生殖系統(tǒng)毒性研究現(xiàn)狀基本概念生殖毒性：

生殖毒性是指外源化學(xué)物對生殖細(xì)胞發(fā)生、卵細(xì)胞受精、胚胎和胎兒形成與發(fā)育、妊娠、分娩和哺乳過程的損害作用。外源化學(xué)物對生殖發(fā)育的影響干擾生殖發(fā)育的任何環(huán)節(jié)，并造成損害作用?？梢酝ㄟ^對內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是對性腺的作用，發(fā)生間接的影響。神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)分泌功能也有調(diào)節(jié)作用，通過下丘腦-垂體-睪丸軸(下丘腦-垂體-卵巢軸)兩條途徑作用于生殖發(fā)育過程。對生殖發(fā)育損害作用的特點(diǎn)生殖發(fā)育過程較機(jī)體其他系統(tǒng)更為敏感外源化學(xué)物對生殖發(fā)育過程影響的范圍較為廣泛和深遠(yuǎn)的教訓(xùn)1950年霍普金斯大學(xué)醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，懷孕期間服用黃體酮，先后有600多名女嬰出現(xiàn)生殖器男性化畸形。1956年用于治療妊娠反應(yīng)的反應(yīng)停，1961年后出現(xiàn)近萬例短肢畸形兒(海豹畸形)。二惡英(TCDD)造成的大面積污染及其與人群生殖危害的關(guān)系至今仍不清楚。的教訓(xùn)?1968年多氯聯(lián)苯污染米糠油事件，孕婦出現(xiàn)死產(chǎn)、早產(chǎn)、“油癥兒”?1961~1970年在越戰(zhàn)中使用落葉劑2,4,5-T（含TCDD），孕婦流產(chǎn)、產(chǎn)下小頭和Down’s綜合征畸形兒?1966~1972年孕婦服用己烯雌酚（ diethylstilbestrol，DES），300多少女發(fā)生 陰道癌

馬丁·施奈德斯是荷蘭第一個(gè)“反應(yīng)停兒童”。在年紀(jì)很小的時(shí)候，他就已學(xué)著以殘疾之身生活下去，并逐漸掌握了一系列技能，包括彈奏電風(fēng)琴。?1966~1972年孕婦服用己烯雌酚（?蜈蚣可使小白鼠懷孕率降cellorSertolicell)Ledigcell功能異常,有關(guān)激素合成或干擾卵巢內(nèi)分泌影響受精/著床/胚胎發(fā)育?清代王孟英在李時(shí)珍禁忌用藥的基礎(chǔ)上增加至一?鹿含草也有抗早孕作用，可引起子宮、卵巢用黃體酮，先后有600多名女嬰出現(xiàn)生殖器男性化?孕婦多服商陸（商陸毒素）或蘆薈（蘆薈用黃體酮，先后有600多名女嬰出現(xiàn)生殖器男性化物，闡明了孕婦禁用的觀點(diǎn)，并著有流傳至今的Sertolicell(spermiogenesis)Leydigcell性欲和性交能力,受孕力,月經(jīng)紊亂,閉經(jīng),異常的妊娠結(jié)局(流產(chǎn)、早產(chǎn)的一個(gè)反應(yīng)停受害女孩，已經(jīng)學(xué)會(huì)用她僅有的一只手繪畫。浙江某藥廠一女工產(chǎn)后100天的女孩，她只有一個(gè)半手指。?雄性生殖系統(tǒng)?外源化學(xué)物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用靶?外源化學(xué)物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)雄性生殖系統(tǒng)睪丸睪丸副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或稱庫雄性生殖系統(tǒng)

柏氏腺（Cowper‘s腺） 管道系統(tǒng)管道系統(tǒng)由輸出小管、附睪（由 附睪頭、附睪體、附睪尾組成）、輸 精管和射精管組成。嚙齒類動(dòng)物還有凝固腺和包皮腺兩個(gè)副性腺支持細(xì)胞或稱足 細(xì)胞(supporting

cellorSertolicell)生精細(xì)胞睪丸曲細(xì)精管(約90%),

管壁為生精上皮間質(zhì)組織間質(zhì)細(xì)胞(Leydigcell)供血血管其它細(xì)胞精子形成或精子分化(spermiogenesis)精細(xì)胞轉(zhuǎn)變成成熟精子的過程精子生成或精子發(fā)生(spermatogenesis)

有絲分裂(青春期)初級(jí)精母細(xì)胞2n

減數(shù)分裂次級(jí)精母細(xì)胞n精細(xì)胞n精細(xì)胞轉(zhuǎn)變成成熟精子的過程精子生成或精子發(fā)生(spermatogenesis)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受精精子發(fā)生下丘腦 GnRH

垂體 LH FSH睪丸 附睪

Leydigcell LH

睪酮Sertolicell FSHABP,雌激素調(diào)節(jié)雄激素含量

雄性生殖系統(tǒng)

精子形成或精子分化

(spermiogenesis)精原細(xì)胞(休止?fàn)顟B(tài))2n

3周

2

周

3周的范疇，并列入許多妊娠禁忌藥歌訣中。將其分為禁用(劇毒)類，慎用(有毒)類，能用苷）或川烏可引起流產(chǎn)。識(shí)，中藥的生殖毒性引起了更多的關(guān)注。?蒲黃、冰片、麝香酮等亦有終止妊娠的作用。?外源化學(xué)物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用及其孕鼠子宮血流量減少是造成嚙齒類動(dòng)物還有凝固腺和包皮腺兩個(gè)副性腺可以通過對內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是對性腺的作用，Leydigcell百余種，現(xiàn)分類中主要是“妊娠禁忌歌”中的藥以類似內(nèi)源性生殖激素的形式通?土荊皮（土荊皮乙酸）使早一般而言，越年輕的動(dòng)物配子對輻射引起的死亡越敏感中醫(yī)藥對人類生殖系統(tǒng)疾病的治療及保的完整性是非常重要的。

外源化學(xué)物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用靶1.生殖細(xì)胞義比對數(shù)產(chǎn)生永久

由于只要存在干細(xì)胞，生精上皮就可以再生。損傷的意量限定的雌性卵母細(xì)胞的意義要小。 單個(gè)干細(xì)胞基因組中產(chǎn)生的異常性可在配子中被永存。 所有干細(xì)胞的破壞相當(dāng)于女性所有卵母細(xì)胞的破壞，將性不育。生殖細(xì)胞丟失可遺傳突變2.Sertoli細(xì)胞在維持和調(diào)控精子生成中起多重作用，是很多睪丸毒物的靶。3.leydig細(xì)胞產(chǎn)生的睪酮對Sertoli細(xì)胞的功能及性欲和副性腺功能的完整性是非常重要的。

4.附睪附睪是某些生殖毒物的潛在靶

5.輸精管和精囊腺外源化學(xué)物對雄性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)對睪丸的毒性直接損傷睪丸中的細(xì)胞群對精子發(fā)生的有害作用繼發(fā)性的影響精子發(fā)生 改變下丘腦－ 垂體功能直接影響睪丸細(xì)胞功能精子生成障礙Ledigcell功能異常,有關(guān)激素合成或 作用發(fā)生改變性欲異常,陽痿及喪失生育能力引起生殖細(xì)胞突變,造成可遺傳損害?雌性生殖系統(tǒng)?外源化學(xué)物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用靶?外源化學(xué)物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)卵原細(xì)胞(休止?fàn)顟B(tài))2n

有絲分裂(青春期)初級(jí)卵母細(xì)胞2n

減數(shù)分裂次級(jí)卵母細(xì)胞n

減數(shù)分裂 卵細(xì)胞n中樞神經(jīng)系統(tǒng) 下丘腦顆粒細(xì)胞卵子發(fā)生GnRH

垂體 LH FSH卵巢黃體細(xì)胞

LH

催乳激素孕激素,松馳素

催產(chǎn)素卵泡膜細(xì)胞

LH雄激素雌激素

成熟卵子

雌性生殖系統(tǒng)

3周1

/2天芳香化酶性成熟

胚胎發(fā)生女性生殖循環(huán)胎兒生長配子釋放 受精著床

生長發(fā)育新生兒適應(yīng)

配子發(fā)生 合子轉(zhuǎn)運(yùn)分娩

外源化學(xué)物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用靶1.生殖細(xì)胞 所有卵母細(xì)胞在雌(女)性出生前就已存在，如果破壞了就沒有額外的配子可補(bǔ)償； 對生殖細(xì)胞的亞致死損傷，如果不能修復(fù)將存在于該個(gè)體的生命周期，在理論上這將影響該個(gè)體今后的生殖后果。 一般而言，越年輕的動(dòng)物配子對輻射引起的死亡越敏感最敏感的階段是卵原細(xì)胞的有絲分裂期生殖細(xì)胞的丟失可遺傳突變2.顆粒細(xì)胞3.神經(jīng)內(nèi)分泌軸,卵泡膜細(xì)胞,黃體細(xì)胞外源化學(xué)物對雌性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)對下丘腦－垂體系統(tǒng)的損害:閉經(jīng)/動(dòng)情抑制,受孕力降低對卵巢的損害卵母細(xì)胞數(shù)/突變生長卵泡和成熟卵泡排卵抑制,受孕力卵巢功能提前衰退

干擾卵巢內(nèi)分泌影響受精/著床/胚胎發(fā)育生殖道的損害:影響運(yùn)送卵子/受精/受精卵發(fā)育

常見生殖損害的表現(xiàn)

性欲和性交能力,受孕力,月經(jīng)紊亂,閉經(jīng),異常的妊娠結(jié)局(流產(chǎn)、早產(chǎn) 和死產(chǎn),子代發(fā)育異常,低出生體重,圍產(chǎn)期死亡等)生殖毒物作用方式間接作用

生殖毒作用的機(jī)理

化學(xué)活性細(xì)胞毒性、致癌或致突變性直接作用結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性分子的相似性代謝為直接作用的毒物通過酶的修飾作用,改變內(nèi)分泌生殖毒作用的機(jī)理受體機(jī)理以類似內(nèi)源性生殖激素的形式通 過膜或細(xì)胞受體起作用下丘腦－垂體機(jī)理通過改變由下丘腦或垂體前葉腺 合成和釋放的激素類固醇生成的抑制酶的抑制?? 中醫(yī)藥對人類生殖系統(tǒng)疾病的治療及保健作用的認(rèn)識(shí)已有數(shù)千年的，中醫(yī)藥在防治生殖系統(tǒng)疾病及保胎方面成績顯著。 但隨著人們對中藥毒副作用的逐步認(rèn)識(shí)，中藥的生殖毒性引起了更多的關(guān)注。中藥對生殖系統(tǒng)毒性的古代記載?古代醫(yī)藥家很早就對妊娠禁忌藥有所認(rèn)識(shí) ，東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》即有墮胎藥的記載 。?歷代本草均把部分蟲類中藥列為妊娠禁忌 的范疇，并列入許多妊娠禁忌藥歌訣中。?明代李時(shí)珍總結(jié)為四十余種有代表性的禁忌藥 物，闡明了孕婦禁用的觀點(diǎn)，并著有流傳至今的 “妊娠禁忌歌”。?清代王孟英在李時(shí)珍禁忌用藥的基礎(chǔ)上增加至一百余種，現(xiàn)分類中主要是“妊娠禁忌歌”中的藥物。將其分為禁用(劇毒)類，慎用(有毒)類，能用(無毒)類。中藥對生殖系統(tǒng)損傷的臨床癥狀?長春花所含長春堿可產(chǎn)生精子形成障礙。?洋地黃中的洋地黃毒苷長期應(yīng)用可產(chǎn)生雌激素樣作用，如男性乳房發(fā)育。?孕婦多服商陸（商陸毒素）或蘆薈（蘆薈苷）或川烏可引起流產(chǎn)。?孕婦誤服白牡丹能引起流產(chǎn)。?艾葉可致孕婦發(fā)生子宮出血及流產(chǎn)。?棉花酚可致孕產(chǎn)期及哺乳期婦女肢體嚴(yán)重 麻木，并伴有多飲多尿軟癱等癥狀。艾葉白牡丹?斑蝥（斑蝥素）可使性器官興奮現(xiàn)象如陰莖勃起，子宮收縮或出血，孕婦流產(chǎn)。?朱砂可致婦女月經(jīng)障礙。?升麻可致陰莖異常勃起。雷公藤（二萜類生物堿、三萜苷類）對男性常表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動(dòng)力下降，畸形率增加；女性表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少或閉經(jīng)。中藥對生殖系統(tǒng)毒性的實(shí)驗(yàn)研究?莪術(shù)的萜類和倍半萜類、牡丹的丹皮酚有抗早孕作用。?川牛膝有抗早、晚期妊娠作用。?蒲黃、冰片、麝香酮等亦有終止妊娠的作用。?阿魏的兩種脂溶性成分對小鼠有中止妊娠作用。?合歡皮（合歡總苷）的抗早 孕作用在于殺傷胚胎滋養(yǎng)層 細(xì)胞。?土荊皮（土荊皮乙酸）使早 孕鼠子宮血流量減少是造成 胚胎死亡的重要原因。?芫花、甘遂可增加子宮收縮使胎盤剝脫而終止妊娠。?白僵蠶能顯著降低雌鼠的卵巢、子宮重量及妊娠率；?全蝎可使懷孕率降低、致畸率升高。?蜈蚣可使小白鼠懷孕率降低、致畸率升高。