醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十九章免疫缺陷病

第十九章〔Immunodeficiencydisease〕免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiencydisease，IDD):免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常，并導(dǎo)致免疫功能障礙所出現(xiàn)的臨床綜合征。概述

IDD的概念:免疫細(xì)胞的發(fā)育異常與免疫缺陷病IDD分類(lèi):按其發(fā)病原因可分為：原發(fā)性免疫缺陷病(PIDD)獲得性免疫缺陷病(AIDD)按累及的免疫成分可分為：體液免疫缺陷細(xì)胞免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷吞噬細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷IDD共同特點(diǎn):⑴易感染：最主要和常見(jiàn)表現(xiàn)，主要死因。感染性質(zhì)與缺陷類(lèi)型有關(guān)。

體液免疫、吞噬細(xì)胞和補(bǔ)體缺陷：化膿性細(xì)菌感染細(xì)胞免疫缺陷：胞內(nèi)寄生病原體感染⑵易患惡性腫瘤：尤見(jiàn)T細(xì)胞免疫缺陷白血病、淋巴瘤多見(jiàn)⑶多伴自身免疫?。篠LE、RA、惡性貧血等。⑷遺傳傾向-1/3為常染色體隱性/顯性遺傳(AR/AD)-1/5為性染色體隱性遺傳(XL)-15歲以下PIDD患者多為男性⑸多系統(tǒng)受累且臨床表現(xiàn)多樣第一節(jié)原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydisease，

PIDD)免疫系統(tǒng)遺傳基因異常或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全所引起的疾病。-B細(xì)胞缺陷(50%)-T細(xì)胞缺陷(18%)-聯(lián)合免疫缺陷(20%)適應(yīng)性免疫缺陷固有免疫缺陷分類(lèi)及發(fā)生率:-補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷(2%)-吞噬細(xì)胞缺陷(10%)T、B代謝障礙T、B代謝障礙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙Pig-α基因缺陷紅細(xì)胞缺乏DAF和MIRL整合素β2缺陷21q22Xp21，1q25，16q2416p13一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷由于B細(xì)胞發(fā)育缺陷或由于B細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞傳遞的信號(hào)反響低下→Ab生成障礙，體內(nèi)Ig降低或缺失。主要臨床特征：反復(fù)化膿性感染IgA漿細(xì)胞XLAbtk基因缺陷淋巴干細(xì)胞前B細(xì)胞sIgMT

T

T

TTXHMCD40L基因缺陷成熟細(xì)胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB記憶細(xì)胞IgA選擇性IgA缺陷？AGMBBB漿細(xì)胞CVID原發(fā)性B細(xì)

胞缺陷㈠X(qián)性聯(lián)鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(Bruton病)〔X-linkedagamma-globulinemia，XLA〕即先天性無(wú)丙種球蛋白血癥。為最常見(jiàn)的原發(fā)性B細(xì)胞免疫缺陷病。信號(hào)傳導(dǎo)障礙(Bruton’styrosinekinase,Btk)遺傳特征：X連鎖隱性遺傳，男性發(fā)病發(fā)病機(jī)制:

Bruton酪氨酸激酶基因突變或缺失×前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞酪氨酸激酶合成障礙免疫學(xué)特征：外周血B細(xì)胞很少或缺如血清中各類(lèi)Ig均降低或缺乏(IgG<2g/L)血清IgG正常含量：9.5~12.5g/L<6g/L：低丙球蛋白血癥<2g/L：無(wú)丙球蛋白血癥T細(xì)胞數(shù)目和功能根本正常出生后〔6～9個(gè)月〕反復(fù)化膿性感染免疫治療：Ig制劑㈡選擇性IgA缺陷(selectiveIgAdeficiency)遺傳特征：常染色體顯性/隱性遺傳發(fā)病機(jī)制：不明，可能是非Ig基因區(qū)某個(gè)基因異常所致。免疫學(xué)特征：*血清IgA<50mg/L(正常：1.5~2.6g/L),SIgA極低，IgM和IgG水平正常或略高*細(xì)胞免疫功能正常*多無(wú)明顯病癥，或僅表現(xiàn)為呼吸道、消化道、泌尿生殖道反復(fù)感染，常伴自身免疫病和超敏反響性疾病。遺傳特征:X性連鎖隱性遺傳發(fā)病機(jī)制:X染色體上CD40L基因突變T細(xì)胞表達(dá)CD40L缺陷T、B細(xì)胞相互作用受阻IgG、IgA和IgE重鏈類(lèi)別轉(zhuǎn)換障礙免疫特征：*IgM水平升高，但其他類(lèi)Ig低下或缺乏*血清含大量針對(duì)自身PMN、Pt、RBC抗體*反復(fù)發(fā)生胞外細(xì)菌感染和時(shí)機(jī)感染㈢X-性連鎖高IgM綜合征(X-linkedhyperimmunoglobulinMsyndrome,XHM)

二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷病

涉及T細(xì)胞發(fā)生、分化和功能障礙的遺傳性疾病。T細(xì)胞缺陷不僅影響T效應(yīng)細(xì)胞，也會(huì)間接影響單核-吞噬細(xì)胞和B細(xì)胞。因此，多數(shù)T細(xì)胞功能缺陷常伴體液免疫功能缺陷，雖然某些患者血清Ig水平正常，但機(jī)體并不能對(duì)Ag刺激產(chǎn)生特異性Ab。

㈠DiGeoge綜合征(先天性胸腺發(fā)育不全)發(fā)病機(jī)制:22號(hào)染色體某區(qū)域缺失→胚胎早期第Ⅲ、Ⅳ對(duì)咽囊發(fā)育障礙→來(lái)源于Ⅲ、Ⅳ咽囊的胸腺、甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓、唇、耳發(fā)育不良患兒可有面部畸形〔如寬眼距、魚(yú)樣嘴、低耳位〕、心臟和主動(dòng)脈弓畸形和食管閉鎖、泌尿道畸形等。易患胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌感染及自身免疫病、惡性腫瘤。由于甲狀旁腺發(fā)育不良而導(dǎo)致低鈣血癥，患兒出生后24h內(nèi)可出現(xiàn)手足抽搐。接種減毒活疫苗→疫苗病，甚至導(dǎo)致死亡臨床表現(xiàn)：DiGeorge綜合征T細(xì)胞數(shù)量↓,缺乏T細(xì)胞應(yīng)答

B細(xì)胞數(shù)正常，抗體水平正?；蚪档?，但TD抗原不能誘導(dǎo)特異性抗體產(chǎn)生胸部縱隔X片缺少胸腺陰影免疫學(xué)特征：治療:胚胎〔胚齡<14周齡〕胸腺移植無(wú)胸腺的裸鼠是T細(xì)胞選擇性缺陷的天然動(dòng)物模型㈡T細(xì)胞活化和功能缺陷:患者外周血T細(xì)胞數(shù)目正常，但細(xì)胞活化及功能障礙。

CD3γ、ε、ζ鏈缺陷

胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻

T細(xì)胞活化異常

ZAP-70缺陷

TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙

T細(xì)胞增殖、分化受阻三、原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷病〔combinedimmunodeficiencydisease,CID):是一類(lèi)因T、B細(xì)胞均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細(xì)胞間相互作用所致的疾病?；颊弑憩F(xiàn)為嚴(yán)重和持續(xù)的病毒及時(shí)機(jī)性感染。㈠重癥聯(lián)合免疫缺陷病〔SCID〕(severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID)是源自骨髓干細(xì)胞的T、B細(xì)胞發(fā)育異常所致的疾病，機(jī)體不能產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。治療:早期的骨髓移植(BoneMarrowTransplant)類(lèi)型：*常染色體隱性遺傳*X性連鎖隱性遺傳遺傳特征：性染色體遺傳缺陷〔占SCID46%〕發(fā)病機(jī)制:IL-2R鏈〔γc鏈〕基因突變多種CKR(IL-2R、IL-4R、IL-7R等〕功能缺陷T、B、NK細(xì)胞成熟受阻和功能障礙反復(fù)感染免疫學(xué)特征：外周血T細(xì)胞和NK細(xì)胞減少，B細(xì)胞數(shù)量正常但功能障礙，血清Ig水平低下。1.X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病〔X-linkedSCID,XSCID〕遺傳特征:常染色體遺傳缺陷發(fā)病機(jī)理:ADA或PNP基因缺陷核苷酸代謝產(chǎn)物dATP或dGTP蓄積抑制DNA合成所必需的核糖核苷復(fù)原酶早期T和B細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T/pro-B免疫學(xué)特征:T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷，反復(fù)發(fā)生病毒、細(xì)菌和真菌的感染?！?〕腺苷脫氨酶〔ADA〕和嘌呤核苷磷酸化酶〔PNP〕缺陷引起的SCID2、常染色體隱性遺傳的SCID〔2〕MHCⅠ/Ⅱ類(lèi)分子缺陷引起的SCIDTAP基因突變CD8+T細(xì)胞功能缺陷，

易發(fā)生慢性呼吸道病毒感染①M(fèi)HCⅠ類(lèi)分子缺陷發(fā)病機(jī)理：Ⅱ類(lèi)反式活化子(CⅡTA)、RFX5和RFXAP基因突變MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)障礙CD4+T細(xì)胞分化障礙(陽(yáng)性選擇障礙)及抗原提呈受阻免疫學(xué)特征:細(xì)胞免疫功能?chē)?yán)重受損；遲發(fā)型超敏反響及對(duì)TD抗原的抗體應(yīng)答缺陷,Ig水平↓;對(duì)各種微生物的易感性↑。②MHCⅡ類(lèi)分子缺陷〔裸淋巴細(xì)胞綜合征〕1.伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病(Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS)*X-性連鎖隱性遺傳*X染色體短臂編碼WAS蛋白的基因缺陷

細(xì)胞骨架不能發(fā)生移動(dòng)免疫細(xì)胞間相互作用受阻2.毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征(ATS)

*常染色體隱性遺傳

*TCR和Ig重鏈基因斷裂、DNA修復(fù)障礙及PI3激酶(PI3K)缺陷(二〕其他SCID四、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷1、遺傳性血管神經(jīng)性水腫①C1INH缺陷C2裂解失控，C2a蓄積血管通透性增高皮膚粘膜水腫〔遺傳性血管神經(jīng)性水腫〕編碼N-乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶的pig-α基因突變→紅細(xì)胞膜糖基化磷脂酰肌醇〔GPI〕表達(dá)缺陷→衰變加速因子〔DAF，CD55〕和膜反響性溶解抑制物〔MIRL，CD59〕不能與GPI結(jié)合→紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體溶解的敏感性↑→陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿DAF:抑制C4b2a形成，分解已在細(xì)胞外表形成的C4b2a；MIRL:阻止MAC組裝2、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(補(bǔ)體受體缺陷)五、吞噬細(xì)胞缺陷〔一〕中性粒細(xì)胞數(shù)量減少*粒細(xì)胞減少癥：外周血中性粒細(xì)胞<1.5×109/L*粒細(xì)胞缺乏癥：外周血中性粒細(xì)胞幾乎缺如病因：髓樣干細(xì)胞分化障礙臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重咽炎，多死于敗血癥或腦膜炎〔二〕吞噬細(xì)胞功能缺陷*趨化功能缺陷〔白細(xì)胞懶惰綜合征〕*黏附功能缺陷〔白細(xì)胞黏附缺陷，LAD〕*殺菌功能缺陷〔慢性肉芽腫病和Chediak-Higashi綜合征〕1.白細(xì)胞黏附缺陷〔Leukocyteadherencedeficiency,LAD)病因：常染色體隱性遺傳發(fā)病機(jī)制：CD18基因突變整合素β2亞單位〔CD18)表達(dá)障礙整合素家族中具有共同β2亞單位LFA-1、Mac-1/CR3和gp150、95/CR4缺陷中性粒細(xì)胞趨化、黏附障礙反復(fù)化膿性細(xì)菌感染遺傳特征:性聯(lián)或常染色體隱性遺傳發(fā)病機(jī)制:編碼復(fù)原型輔酶Ⅱ〔NADPH)氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷吞噬細(xì)胞缺乏NADPH氧化酶殺菌作用受阻微生物持續(xù)存在于吞噬細(xì)胞內(nèi)又不能被去除持續(xù)刺激CD4+T細(xì)胞肉芽腫2.慢性肉芽腫病〔Chronicgranulomadisease,CGD〕吞噬體細(xì)菌吞噬體中性粒細(xì)胞NADPHH+e-+O2O2-H+H2O2正常吞噬細(xì)胞消化無(wú)能吞噬細(xì)胞慢性肉芽腫病〔CGD〕細(xì)菌無(wú)殺菌性呼吸爆發(fā)感染易感性：易發(fā)生過(guò)氧化氫酶陽(yáng)性菌〔葡萄球菌、大腸桿菌等〕及真菌感染。檢測(cè)：硝基藍(lán)四氮唑〔NBT〕試驗(yàn)陰性第二節(jié)獲得性免疫缺陷病(acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD)AIDD:指后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用某些藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷病。誘因：1、非感染性因素營(yíng)養(yǎng)不良：最常見(jiàn)原因惡性腫瘤：霍奇金病、骨髓瘤醫(yī)源性免疫缺陷：免疫抑制藥物及放射性損傷等2、感染某些病毒(HIV、麻疹V、風(fēng)疹V、CMV、EBV等)、細(xì)菌〔結(jié)核、麻風(fēng)桿菌等〕和寄生蟲(chóng)感染獲得性免疫缺陷綜合征〔AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS〕AIDS:即艾滋病。是由HIV引起的免疫缺陷病，病人以CD4+T細(xì)胞減少為主要特征，同時(shí)伴有反復(fù)時(shí)機(jī)感染、惡性腫瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化。HIV：HumanImmunedeficiencyVirus人類(lèi)免疫缺陷病毒AIDS----全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題美國(guó)1981年診斷出首例艾滋病患者；根據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織2021年11月23日共同發(fā)布的?2021年全球艾滋病報(bào)告?：2021年全球新增HIV感染者260萬(wàn)人，180萬(wàn)人死于艾滋病，截止到2021年底，全球共有HIV感染者3330萬(wàn)人中國(guó):2021年10月底，累計(jì)報(bào)告艾滋病病毒感染者和病人37萬(wàn)余例，其中病人13萬(wàn)余例，死亡6.8萬(wàn)余例。HIV的流行湖南：1992年首次發(fā)現(xiàn)兩例截至2021年10月31日，全省累計(jì)發(fā)現(xiàn)HIV感染者已突破萬(wàn)例，其中艾滋病病人3776人，死亡2437人。據(jù)專(zhuān)家估計(jì)，全省實(shí)際HIV感染者可能有2-3萬(wàn)人。報(bào)告艾滋病病毒感染人數(shù)排在前五位的市依次為：衡陽(yáng)市、永州市、長(zhǎng)沙市、懷化市和邵陽(yáng)市。一、病原學(xué)：HIV〔HIV-1＋HIV-2〕〔一〕形態(tài)與結(jié)構(gòu)病毒形態(tài)：球形，80～120nm病毒結(jié)構(gòu)：由外至內(nèi)分包膜內(nèi)膜蛋白核衣殼包膜gp120：刺突，結(jié)合宿主細(xì)胞CD4分子；高度易變gp41：跨膜蛋白，介導(dǎo)病毒包膜與細(xì)胞

膜的融合核衣殼核心：RNA〔兩條單正鏈〕、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶衣殼

病毒體衣殼蛋白：p24〔高特異性〕核衣殼蛋白：p7脂雙層膜gp120gp41包膜糖蛋白p24衣殼蛋白p17內(nèi)膜蛋白p7核衣殼蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶蛋白酶整合酶(一〕傳染源AIDS患者；HIV攜帶者；〔二〕傳播方式1、性接觸傳播：同性戀、異性戀、雙性戀2、血液傳播：靜脈吸毒、輸血或血制品3、母嬰垂直傳播：胎盤(pán)、產(chǎn)道、母乳4、其他：如器官移植、人工受精等。二、傳染源與傳播方式〔一〕HIV易感細(xì)胞：CD4+細(xì)胞主要是CD4+T細(xì)胞，表達(dá)CD4分子的單核-巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等也是HIV侵犯的重要靶細(xì)胞。三、AIDS的發(fā)病機(jī)制HIV的受體：CD4分子〔HIVgp120與CD4分子的V1區(qū)高親和力結(jié)合〕HIV的輔助受體：趨化性細(xì)胞因子受體〔CXCR4、CCR5〕是HIV的輔助受體〔共受體〕〔二〕HIV侵入CD4＋靶細(xì)胞的機(jī)制HIV侵入靶細(xì)胞的分子機(jī)制HIV侵入免疫細(xì)胞機(jī)制gp41分子N末端嵌入靶細(xì)胞膜,促使病毒包膜與靶細(xì)胞膜融合,病毒核心進(jìn)入靶細(xì)胞HIV包膜糖蛋白gp120與靶細(xì)胞外表CD4分子結(jié)合gp120構(gòu)象改變，暴露出被其掩蓋的gp41gp120-CD4與靶細(xì)胞外表CCR5或CXCR4結(jié)合，形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4三分子復(fù)合物1.CD4+T細(xì)胞〔三〕HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制(1)HIV直接殺傷靶細(xì)胞①大量病毒芽生

破壞細(xì)胞膜

細(xì)胞溶解；②感染細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)積聚大量非整合性病毒RNA及核心蛋白分子

干擾細(xì)胞功能；③感染細(xì)胞表達(dá)的gp120與未感染細(xì)胞CD4分子結(jié)合

細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞

細(xì)胞膜通透性改變、細(xì)胞代謝異常

細(xì)胞死亡；④HIV感染骨髓CD34＋前體細(xì)胞

CD4＋T細(xì)胞產(chǎn)生

*HIV誘導(dǎo)感染細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性細(xì)胞因子→抑制正常細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用HIV誘生特異性CTL〔CD8+CTL〕或抗體特異性細(xì)胞毒作用或ADCC效應(yīng)殺傷靶細(xì)胞*HIV編碼的超抗原→攜帶某些TCRVβ的CD4+T細(xì)胞死亡(2)HIV間接殺傷靶細(xì)胞(3)HIV誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡3.單核-巨噬細(xì)胞HIV感染單核-巨噬細(xì)胞

損傷其殺傷、黏附、趨化及其抗原提呈能力。HIV超抗原誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞激活

B細(xì)胞功能紊亂及Th對(duì)B細(xì)胞的輔助能力

體液免疫功能

2.B細(xì)胞Mφ被HIV感染但不易將HIV殺死

Mφ成為HIV庇護(hù)所HIV可感染DC細(xì)胞、NK細(xì)胞

靶細(xì)胞功能障礙FDC是HIV感染的重要靶細(xì)胞和主要庇護(hù)所4.HIV對(duì)其他免疫細(xì)胞的損傷〔四〕HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制*表位序列變異與免疫逃逸*FDC與免疫逃逸:

DC-SIGN為HIV受體，能特異性高親和力地與gp120結(jié)合捕獲HIV，保護(hù)病毒不被降解，并將HIV傳遞給易感的CD4+T細(xì)胞。*潛伏感染與免疫逃逸HIVgp120CD4-靶細(xì)胞進(jìn)入CD4+靶細(xì)胞受損，AIDS整合，潛伏激活大量復(fù)制四、

HIV感染的臨床特點(diǎn)+增殖急性感染期潛伏期典型AIDS發(fā)病期病癥期:出現(xiàn)AIDS相關(guān)癥候群AIDS典型的臨床表現(xiàn)：⑴時(shí)機(jī)性感染：*真菌:白假絲酵母菌、肺孢子菌、新生隱球菌等*細(xì)菌：結(jié)核桿菌、李斯特菌等*病毒：CMV、HSV、VZV等*原蟲(chóng)：隱孢子蟲(chóng)、弓形體等⑵惡性腫瘤：Kaposi肉瘤、惡性淋巴瘤等⑶神經(jīng)系統(tǒng)異常真菌感染上：白假絲酵母菌感染引起的鵝口瘡左：白假絲酵母菌性肺炎Kaposi肉瘤原蟲(chóng)及病毒感染帶狀皰疹病毒感染卡氏肺囊蟲(chóng)在肺的外部產(chǎn)生隆起性鈣化，形狀象粗糙的腎臟HPV感染AIDSPatients五、免疫學(xué)診斷*檢測(cè)病毒抗原：檢測(cè)HIVp24抗原用于早期輔助診斷*抗HIV抗體檢測(cè)：最常用初篩：ELISA確診：免疫印跡法〔Westernblot〕*CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值及CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值甚至倒置CD4+T細(xì)胞<