小腸黏膜屏障的研究進展課件

小腸黏膜屏障的研究進展

北京大學人民醫(yī)院劉玉蘭

小腸黏膜屏障的研究進展

北京大學人民醫(yī)院1概念：

腸道屏障:

機械屏障

免疫屏障

生物屏障

是存在于腸道中的一個高效的選擇性屏障系統(tǒng)，

它的功能不僅僅是消化與吸收概念：

腸道屏障:機械屏障

2腸道的免疫屏障

非特異性免疫

特異性免疫

腸道的免疫屏障

非特異性免疫

特3一、腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)定義：

腸道的天然屏障結(jié)構(gòu)，對來自外界的損傷因子具有的非特異性防御功能。組成：

黏液屏障、腸道液體動力清潔、黏膜細胞脫屑、腸道正常菌群的定植抗力等。一、腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)定義：41.黏液防御由上皮杯狀細胞和黏液腺生成的有重要生理屏障功能的黏液被主要成分為糖蛋白、sIgA、細胞碎片、電解質(zhì)、水、常駐菌群的混合體腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)1.黏液防御腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)5黏液防御作用的主要機制：覆蓋細菌的糖蛋白和糖脂受體，阻止黏附糖蛋白的作用

形成膠狀結(jié)構(gòu)，包繞細菌帶有可為細菌識別的碳水基團，黏附作用競爭細菌黏附素受體sIgA與糖蛋白的聯(lián)合作用潤滑作用腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)黏液防御作用的主要機制：覆蓋細菌的糖蛋白和糖脂受體，阻止黏附62.定植抗力正常腸道內(nèi)固有的微生物菌群。在長期的進化過程中與人體形成共生關(guān)系，達成微生態(tài)平衡組成：腸菌數(shù)約1013~1014；

99.9%為厭氧菌腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)2.定植抗力腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)7腸道厭氧菌的作用（一）

——屏障作用通過脂磷壁酸（LTA）與腸黏膜上皮細胞緊密結(jié)合，形成微生物膜，阻止病原菌入侵和定植維持腸道正常蠕動產(chǎn)生醋酸、乳酸，降低腸道pH和氧化還原電勢產(chǎn)生細胞外糖苷酶，降解黏膜上皮細胞多糖，阻止病原體黏附競爭生態(tài)小區(qū)和營養(yǎng)物質(zhì)腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)腸道厭氧菌的作用（一）

8腸道厭氧菌的作用（二）

——免疫增強作用促使腸道產(chǎn)生非特異性抗體激活吞噬細胞的活性刺激特異性免疫淋巴細胞的成熟－－無菌條件飼養(yǎng)的小鼠其PP結(jié)萎縮，用菌群改造后黏膜免疫恢復(fù)腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)腸道厭氧菌的作用（二）

—9腸道厭氧菌的作用（三）

——營養(yǎng)作用

合成多種維生素和生物酶代謝產(chǎn)物可與鈣、磷、鐵等形成復(fù)合鹽，促進其利用、吸收。繁殖過程可生成大量活性營養(yǎng)成分，促進正常代謝腸道厭氧菌的作用（三）

103.腸上皮脫落的物理吸附作用

促進細菌入侵

腸上皮組織更新

阻擋、抑制吸附、清除

3.腸上皮脫落的物理吸附作用114.上皮組織的完整性及再生能力完整上皮+細胞連接復(fù)合體上皮組織的再生周期:~48小時黏液中的硫酸酯成分對上皮修復(fù)的促進作用腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)4.上皮組織的完整性及再生能力完整上皮+細胞連接復(fù)合體125.腸道的液體動力系統(tǒng)組成:兩種定向下行動力

腸段的定向蠕動黏液流

定向下行的沖刷作用,可清除附著的病原體腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)5.腸道的液體動力系統(tǒng)組成:兩種定向下行動力腸道黏136.受體類似物的作用黏膜表面常穩(wěn)定沐浴在富含糖蛋白和糖脂的黏液分泌物中,其中糖蛋白和糖脂是針對細菌黏附素在黏膜細胞上的受體類似物,可與細菌結(jié)合.形成復(fù)合物被液體動力系統(tǒng)及時排除.例如:植物凝集素——細菌上黏附位點初乳[Bioactivenaturalcompoundsforthetreatmentofgastrointestinaldisorders.ClinSci(Lond),2003,104:547-556.Review]腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)6.受體類似物的作用黏膜表面常穩(wěn)定沐浴在富含糖蛋白和糖脂的147.其他胃酸溶菌酶黏液中的補體成分——與溶菌酶和Ig協(xié)同作用轉(zhuǎn)鐵蛋白與細菌代謝的拮抗作用腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)7.其他胃酸腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)15二、腸道黏膜特異性免疫為腸道黏膜免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的體液免疫和細胞免疫應(yīng)答

對病原體的特異性免疫雙重機制對食物抗原的免疫排除二、腸道黏膜特異性免疫為腸道黏膜免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的體液免疫和細胞16腸道黏膜免疫的組成組成:

有結(jié)構(gòu)的組織黏膜濾泡

傳入淋巴區(qū)

廣泛分布于黏膜固有層的彌散淋巴組織

傳出淋巴區(qū)腸道黏膜免疫的組成組成:17黏膜的防御——黏膜相關(guān)淋巴組織

機體的淋巴組織50％以上存在于黏膜系統(tǒng)

主要存在于腸道淋巴組織

是執(zhí)行局部特異性免疫的主要場所

近年研究顯示:腸黏膜內(nèi)多種細胞和細胞因子參與黏膜免疫應(yīng)答WallerWA.JPediatrGastroerterolNutr,2002,34(Suppl1):s33HamzaouiN.AnnNYAcadSci,1998,859:65黏膜的防御——黏膜相關(guān)淋巴組織機體的淋巴組織50％以上存18其上有特殊的M細胞黏膜的防御——黏膜相關(guān)淋巴組織消化道黏膜淋巴組織集中在3個區(qū)域：1.腸上皮內(nèi)淋巴細胞（IEL）：自然殺傷活性強，主要是CD8+T淋巴細胞，多為TCR及T淋巴細胞2.固有層淋巴細胞（LPL）：識別抗原，主要是活化的CD4+T淋巴細胞(多為Th2)3.集合淋巴結(jié)：B淋巴細胞的富含區(qū)，并有相當數(shù)量的巨噬細胞4.T調(diào)節(jié)細胞

其上有特殊的M細胞黏膜的防御——黏膜相關(guān)淋巴組織消化道黏膜淋19淋巴細胞再循環(huán)（歸巢）腸道內(nèi)淋巴細胞再循環(huán)(homing)淋巴細胞離開腸道，進入淋巴液、血液再通過循環(huán)，最后攜帶抗原返回腸道。特點：選擇性與HEV內(nèi)皮細胞表面與淋巴細胞表面黏附分子相互作用公共黏膜免疫系統(tǒng)淋巴細胞再循環(huán)（歸巢）腸道內(nèi)淋巴細胞再循環(huán)(homing)20小腸黏膜屏障的研究進展課件21三、體液免疫腸道免疫的中心sIgA:50%IgAsc+IgA來源于定居于PP（PeyerPatch)淋巴結(jié)和固有層的B淋巴細胞PP淋巴結(jié)含更多產(chǎn)IL-5的Th細胞（IL-5為sIgA的增強因子）

DeficiencyofIL-5receptoralpha-chainselectivelyinfluencesthedevelopmentofthecommonmucosalimmunesystemindependentIgA-producingB-1cellinmucosa-associatedtissues.

JImmunol,1999,162:821-828.

三、體液免疫腸道免疫的中心sIgA22sIgA的作用：阻止病原微生物黏附、細菌過度生長和維持腸道正常通透性的作用調(diào)理吞噬作用中和病毒及毒素與補體、溶菌酶等合作殺菌IgA的減少可導(dǎo)致腸內(nèi)細菌移位發(fā)生率明顯升高

體液免疫sIgA的作用：阻止病原微生物黏附、細菌過度生長和維持腸道正23集合淋巴結(jié)激活Th2IL-5活化生發(fā)中心B細胞漿細胞sIgA激活固有層CD4細胞干擾素增強吞噬細胞功能M細菌等抗原集合淋巴結(jié)激活Th2IL-5活化生發(fā)中心B細胞漿細胞sIgA24克羅恩的潰瘍起源于FAE，M細胞是病原體侵入的門戶

病原體M細胞減弱細胞免疫保護性通過M細胞—口服免疫—防止細菌感染抗脊髓灰質(zhì)炎及傷寒口服疫苗受損激活克羅恩的潰瘍起源于FAE，M細胞是病原體侵入的門戶 25腸道屏障功能障礙 (衰竭)

20世紀50年代提出至今無明確而公認的定義

1956年Irving:功能性腸道減少，不能滿足食物的消化吸收

2001年Nightingale:腸吸收減少，需要補充水與電解質(zhì)

Okada:兩型:1，短腸綜合征為代表的功能性腸道減少；2，各種因素導(dǎo)致的腸道運動功能受損及廣泛實質(zhì)損傷腸道屏障功能障礙 (衰竭)

20世紀50年代提出至今無明確而26腸道黏膜屏障損傷常見病因：1968年Dudrick等倡導(dǎo)用PN成功解決了小腸短缺引起的消化、吸收難題但發(fā)現(xiàn)患者反復(fù)感染－－腸源性感染細菌移位是主要根源－－動物實驗得到證實腸道黏膜屏障損傷常見病因：1968年Dudrick等倡導(dǎo)用P27腸道黏膜屏障損傷常見病因：

MacFie（1998年）對448例選擇性腹部手術(shù)患者從淋巴結(jié)腸黏膜和血培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)15.4％陽性，術(shù)后41.0％發(fā)生膿毒血癥；而培養(yǎng)陰性者只有14.0％發(fā)生膿毒血癥。

黎介壽院士:腹腔感染、腸瘺、小腸移殖及腸梗阻患者均有不同程度的腸通透性增加，而實施早期腸內(nèi)營養(yǎng)加生長激素及谷氨酰胺均有不同程度好轉(zhuǎn)。腸道黏膜屏障損傷常見病因：MacFie（1998年）對428腸道屏障功能障礙 (衰竭)

國內(nèi)：各種原因引起的腸黏膜損傷，萎縮，腸道通透性增加，腸道菌群失調(diào)從而導(dǎo)致細菌及內(nèi)毒素異位，并可誘發(fā)和加重SIRS和MODS

腸道屏障功能障礙 (衰竭)

國內(nèi)：各種原因引起的腸黏膜損傷，29腸功能衰竭的分類1.繼發(fā)于腸道疾病的腸功能衰竭:IBD，腸梗阻，放射性腸炎等2.繼發(fā)于腸外疾病的腸功能衰竭:TPN，重癥胰腺炎，創(chuàng)傷，燒傷，肝功能衰竭腸功能衰竭的分類1.繼發(fā)于腸道疾病的腸功能衰竭:IBD，腸30腸功能衰竭的臨床特點及機制1.腸道黏膜屏障受損：黏膜變性壞死，谷氨酰胺代謝紊亂2.腸道微生態(tài)紊亂:致病菌增加，乳酸菌等減少，細菌易位3.腸道動力障礙；腸麻痹，腹瀉4.腸道免疫功能受損：IgA減少等腸功能衰竭的臨床特點及機制1.腸道黏膜屏障受損：黏膜變性壞31腸功能衰竭的臨床特點細菌易位及組織缺血再灌注損傷導(dǎo)致腸道巨噬細胞及相關(guān)淋巴組織過度激活，細胞因子釋放，過度激活中性粒細胞，導(dǎo)致SIRS、MODS－－腸功能衰竭為發(fā)動機(MOTOROFSEPSIS)腸功能衰竭的臨床特點細菌易位及組織缺血再灌注損傷導(dǎo)致腸道巨噬32腸屏障功能障礙與消化系統(tǒng)疾病1.急性胰腺炎2.肝臟疾病

肝硬化，SBP酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝：TPN相關(guān)，小腸旁路術(shù)相關(guān)，代謝綜合征3.梗阻性黃疸腸屏障功能障礙與消化系統(tǒng)疾病1.急性胰腺炎33腸功能衰竭的診斷與治療一、腸道通透性檢測1.糖分子探針：尿乳果糖/甘露醇比色法、氣相色譜甘露醇是單糖、分子小－－主要反映絨毛間緊密連接乳果糖是雙糖、分子大－－主要反映腺管間緊密連接疾病狀態(tài)下腸黏膜萎縮甘露醇通過減少同時緊密連接破壞，乳果糖通過增加2.腸黏膜損傷:血D－乳酸檢測腸功能衰竭的診斷與治療一、腸道通透性檢測34腸功能衰竭的診斷與治療二、血漿內(nèi)毒素水平是革蘭陰性細菌細胞壁中脂多糖，腸道是最大的內(nèi)毒素庫。腸黏膜屏障損傷－內(nèi)毒素入血－內(nèi)毒素血癥三、血漿二胺氧化酶活性DAO四、腸黏膜pH檢測腸功能衰竭的診斷與治療二、血漿內(nèi)毒素水平35腸功能衰竭的診斷與治療五、細菌移位PCR等檢測腹水及血液中細菌六、腸道缺血：尿24小時腸型脂肪酸結(jié)合蛋白(IFABP）腸功能衰竭的診斷與治療五、細菌移位36腸衰竭的防治1.調(diào)整內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)：循環(huán)與氧供是治療危重患者的首要措施。小劑量多巴胺、山莨菪堿2.最佳的營養(yǎng)支持：腸黏膜細胞的增長需要與食糜子直接接觸，這是早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)的重要依據(jù)3.維護腸屏障：選擇性腸道去污4.積極治療原發(fā)病腸衰竭的防治1.調(diào)整內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)：循環(huán)與氧供是治療危重患者的37腸功能障礙臨床診治方案