鹽酸度洛西汀

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鹽酸度洛西汀的合成鹽酸度洛西汀（完整版）實用資料(可以直接使用，可編輯完整版實用資料，歡迎下載）無機化學(xué)282070301003杲婷1.前言鹽酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride,化學(xué)名為(S-N-甲基-3-(1-萘氧基-3-(2-噻吩基-1-丙胺鹽酸鹽(圖1,商品名為‘Cymbalta’。鹽酸度洛西汀為鹽酸氟西汀的替代品,化學(xué)穩(wěn)定性好、安全有效、副作用少、對其它神經(jīng)系統(tǒng)親合力低,在治療抑郁癥方面比目前其他西汀類藥物作用更好,代表了抑郁癥治療的一大進步。它由美國EliLilly制藥公司生產(chǎn),2002年9月經(jīng)美國FDA批準治療重型抑郁癥[1]。CH3.HCl圖1鹽酸度洛西汀結(jié)構(gòu)式2.度洛西汀的逆合成分析2.1逆合成分析1首先,在度洛西汀的醚氧鍵處進行切斷,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再在胺基處進行1,1-切斷,得到甲胺和(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后將(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇轉(zhuǎn)換為消旋體;再將羥基變?yōu)轸驶?最后,根據(jù)傅-克反應(yīng)將3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇切斷為噻吩和3-氯丙酰氯,具體切斷過程如圖2。F+CH3NH2+SClOHFGISClOS+ClO圖2逆合成分析12.2逆合成分析2由于(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇是合成度洛西汀的重要中間體,所以對其進行切斷。首先將甲氨基中的甲基轉(zhuǎn)化為酯基;然后在酰胺處切斷得到氯甲酸乙酯和(S-3-氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再將氨基轉(zhuǎn)化為氰基,氰基轉(zhuǎn)化為鹵原子,羥基轉(zhuǎn)化為羰基;最后同樣根據(jù)傅-克反應(yīng)得到原料噻吩和3-氯乙酰氯。NFGINHCO2Et2+ClCO2EtFGISCNOHFGISClOHFGISClOS+ClClO圖3逆合成分析22.3逆合成分析3首先,在度洛西汀的醚氧鍵處進行切斷,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再將(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇轉(zhuǎn)化為消旋體3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后添加官能團酯基,羥基轉(zhuǎn)化為羰基;最后根據(jù)Mannich反應(yīng),將3-N-芐基甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮切斷為2-乙酰噻吩、甲醛和N-甲基芐氨。F+SNHOHFGASNOHCOOEtFGISNOPhSO+HCHO+CH3NHCH2PhSNOCOOEtFGI圖4逆合成分析32.4逆合成分析4將度洛西汀轉(zhuǎn)化為N-甲基度洛西汀,在醚氧鍵處進行切斷,得到1-氟萘和(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再將(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇轉(zhuǎn)化為消旋體3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;最后根據(jù)Mannich反應(yīng),將3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇切斷為2-乙酰噻吩、甲醛和二甲胺。F+SNOHSNOFGISO+HCHO+NH(CH32圖5逆合成分析43.鹽酸度洛西汀的合成方法3.1合成方法1噻吩和3-氯丙酰氯進行傅-克反應(yīng)生成3-氯-1-(2-噻吩基-丙酮,用硼氫化鈉還原后經(jīng)酶拆分或在手性催化劑氧氮硼雜啶(CBS催化劑的催化下還原,得到(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇,與碘化鈉發(fā)生鹵原子置換反應(yīng),得到(S-3-碘-1-(2-噻吩基-1-丙醇,繼而與甲胺水溶液在四氫呋喃中發(fā)生親核取代反應(yīng),生成(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,最后在氫化鈉作用下在DMSO中與1-氟萘進行SNAr醚化反應(yīng),生成度洛西汀[2](圖6。73%S39%SClONCH3圖6噻吩為原料合成度洛西汀3.2合成方法2噻吩和氯乙酰氯進行傅-克反應(yīng)生成2-氯-1-(2-噻吩基-乙酮,用硼氫化鈉還原后,與氰化鈉進行親核取代反應(yīng)生成1-(2-噻吩基-2-氰基乙醇,與乙酸乙烯酯反應(yīng),拆分后得到兩個對映異構(gòu)體,(S異構(gòu)體先用硼烷-二甲硫醚還原,在與氯甲酸乙酯酰胺化、氫化鋁鋰還原反應(yīng)得到(S-3-甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙醇。(R-異構(gòu)體采用同樣的方法得到(R-3-甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,用(Boc2O保護胺基后,與三苯基磷、DIAD和1-萘酚進行Mitsunobo反應(yīng)得到構(gòu)型反轉(zhuǎn)的(S-N-甲基度洛西汀,用三氟乙酸脫保護基得到度洛西汀[3]。S385%SClONaBH491%SClOHSCNOHBH3,Me2SClCOOEtCO2EtSNHCO2EtOH488%SNHOH23SNOHBocPPh3DIAD1-萘酚BocCH3圖7対映體匯聚合成度洛西汀3.3合成方法3用2-乙酰噻吩和N-甲基芐氨鹽酸鹽、多聚甲醛進行Mannich反應(yīng),生成3-N-芐基甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮,依次與氯甲酸乙酯、硼氫化鈉、氫氧化鈉反應(yīng),得到消旋3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,用(S-(+-扁桃酸拆分得到(S-3-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,然后用與方法1同樣的SNAr氧醚化反應(yīng),即得到度洛西汀[4]。SO32SOPhNaHCO3ClCOOEt甲苯91%SNONaBH498%SNOHCOOEt異丙醇293%SNHOHS-(+-扁桃酸84%KOHNaH,DMSOArF81%CH3圖82-乙酰噻吩為原料合成度洛西汀3.4合成方法42-乙酰噻吩與二甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛在乙醇中進行Mannich反應(yīng)生成3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮,經(jīng)硼氫化鈉還原得到外消旋的3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,然后由(S-(+-扁桃酸作為拆分劑進行拆分,得到(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,再在氫化鈉作用下于DMSO或DMA中與1-氟萘進行SNAr氧醚化反應(yīng),生成N-甲基度洛西汀,再與氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯反應(yīng)生成度洛西汀的氨基甲酸酯,經(jīng)水解、成鹽就制得鹽酸度洛西汀[5,6]。SO32SOSNOH苯甲酸鉀CH3.HCl圖9(S-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇為原料合成度洛西汀或以(2R,3S-(+-N,N-二甲氨基-1,2-二苯基-3-甲基-2-丁醇與氫化鋰鋁(LAH的絡(luò)合物(2:1作為還原體系(圖式10,還原收率80%~90%,光學(xué)純度85%~88%ee,經(jīng)過誘導(dǎo)結(jié)晶處理,光學(xué)純度可達98%以上[5,6]。SNOLAH圖10用手性還原試劑合成(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇方法1無需脫甲基化,采用溫和的脂酶做催化劑,易回收,可多次使用,且拆分后的化合物e.e.值較高。但原料3-氯-1-(2-噻吩-丙酮不易制得,用噻吩和3-氯丙酰氯制備,收率只有39%。方法2采用對映體匯聚合成,選擇性高,避免了拆分帶來的異構(gòu)體損失。脂肪酶拆分,叔丁氧羰基保護甲胺基上的氫,最后脫保護基也比脫甲基容易,總收率為16.8%。該類方法步驟煩瑣,路線長,操作復(fù)雜,并且用到劇毒品氰化鈉,不易于工業(yè)化生產(chǎn)。方法3和方法4中起始原料2-乙酰噻吩價廉,易得,采用經(jīng)典Mannich反應(yīng),合成路線短,反應(yīng)條件溫和,每一步收率都較高,S-(+-扁桃酸拆分,生產(chǎn)成本低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。與方法4相比,方法3雖然芐基容易脫除,但是甲基芐基胺的鹽酸鹽比較昂貴[7,8]。綜上所述,我認為方法4的生產(chǎn)成本低,產(chǎn)率高,是四條路線中最好的一條,下面的實驗步驟以此路線為標準。4.實驗部分4.1主要實驗試劑2-乙酰噻吩,鹽酸二甲胺,多聚甲醛,鹽酸,乙醇,丙酮,氫氧化鈉溶液,硼氰化鈉,無水硫酸鎂,石油醚,甲基叔丁基醚,(S-(+-扁桃酸,DMSO,1-氟萘,乙酸,甲苯,三乙胺,氯甲酸苯酯,1%碳酸氫鈉溶液。4.2實驗步驟[9]1.3-二甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙酮鹽酸鹽SO32SO.HCl2圖112-乙酰噻吩(31.6g,0.25mol、鹽酸二甲胺(26.5g,0.33mol、多聚甲醛(9.9g,0.33mol、12mol/L鹽酸(0.5mL和無水乙醇(40mL加熱回流反應(yīng)3h,加乙醇(50mL和丙酮(250mL稀釋,冷卻后靜置過夜。抽濾,濾餅干燥,得白色固體2(46.2g,84%,mp181~184℃。2.N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基丙胺SOSNOH.HCl23圖122(22.0g,0.1mol、甲醇(250mL和水(100mL冷至0℃,加5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph11~12,加入硼氰化鈉(3.8g,0.1mol,室溫攪拌反應(yīng)過夜。減壓蒸除甲醇,加入水(100mL,用乙酸乙酯(200mL×3萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物用石油醚重結(jié)晶,得白色固體3(15.3g,83%,mp71~73℃。3.(S-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基丙胺[(S-3]SNOH34圖133(14g,0.076mol溶于甲基叔丁基醚(200mL中,50℃慢慢滴加(S-(+-扁桃酸(11.5g,0.076mol的乙醇(33mL溶液,攪拌回流反應(yīng)0.5h,冷至室溫再攪拌1h。過濾,得到的(S-3-扁桃酸鹽粗品用乙醇重結(jié)晶后溶于水(150mL中,用5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph11~12,用乙酸乙酯(100mL×3萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物干燥,得白色固體(S-3(6g,85.8%[]20D=-7.2°(c1.0,MeOH。4.(S-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基-2-噻吩基丙胺4圖14(S-3(6.0g,0.032mol室溫溶于DMSO(30mL,慢慢加入60%氰化鈉(1.7g,0.04mol,攪拌0.5h,加入苯甲酸鉀(1.1g,7mmol,攪拌10min后加入1-氟萘(4.4mL,0.042mol,50℃反應(yīng)8h,反應(yīng)液慢慢傾至冷水(120mL中加乙酸調(diào)至Ph4.8,石油醚(60mL×2洗滌,水相加5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph11~12,用乙酸乙酯(100mL×3萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得紅色油狀4(9.3g,92%,[]20D=+56°(c1.0,MeOH。5.度洛西汀圖154(4.7g,0.015mol溶于甲苯(70mL,滴加三乙胺10滴,55℃滴加氯甲酸苯酯(2.0mL,0.016mol,保溫攪拌4.5h后加入1%碳酸氫鈉溶液(100mL,靜置分層,甲苯層依次用0.5mol/L鹽酸(50mL×2、1%碳酸氫鈉溶液(100mL和水(100mL洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除甲苯,剩余紅棕色油狀物加入DMSO(60mL和氫氧化鈉(5g,滴加水(5mL后50℃反應(yīng)18h,加水(50mL,乙酸調(diào)至Ph5~5.5,石油醚(60mL×2洗滌,水相加5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph12,用乙酸乙酯(70mL×3萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物干燥,得橙紅色油狀5(3.92g,87%,[α]20D=+108°(c1.0,MeOH。6.鹽酸度洛西汀CH3.HCl圖165(1g,3.37mmol溶于乙酸乙酯(15mL,滴加飽和氯化氫的甲醇溶液至Ph1,靜置析晶,過濾,濾餅用乙酸乙酯及少量冷乙醇洗滌,干燥,得粉末狀固體1(0.5g,44.6%,mp127~130℃,[α]20D=+87°(c1.0,MeOH。5.結(jié)論與展望本文結(jié)合相關(guān)文獻,總結(jié)了四條合成鹽酸度洛西汀的合成路線,并評論了每條路線的優(yōu)缺點,最終確定以第四條路線合成鹽酸度洛西汀。它以2-乙酰噻吩為起始原料,經(jīng)Mannich反應(yīng)、還原、拆分、O-芳基化、N-脫甲基化及成鹽反應(yīng)等反應(yīng)合成鹽酸度洛西汀,總收率為21%。通過大量文獻,發(fā)現(xiàn)在合成鹽酸度洛西汀的過程中還存在著很多問題,例如:1、還原拆分:(1原子的利用率較低,浪費較大;(2在拆分過程中要用大量的酸和堿對環(huán)境污染嚴重。2、不對稱合成:(l催化劑難以合成;(2原料制備困難;(3反應(yīng)時間長;(4催化劑用量大。因此,對鹽酸度洛西汀的研究及合成方法的改進一直吸引著人們不斷提高它的產(chǎn)率。參考文獻[1]高麗梅,朱鳳昌,宋丹青.鹽酸度洛西汀的合成[J].中國新藥雜志,2005,14(1:74-76.[2]LiuH,HoffBH,AnthonsenT.Chemo-EnzymaticSynthesisoftheAntidepressantDuloxetineandItsEnantiomer[J].Chirality,2000,12(1:26-29[3]AhmedKamalGB,RameshKR.ChemoenzymaticSynthesisofDuloxetineandItsEnantiomer:Lipase-catalyzedResolutionof3-Hydroxy-3-(2-thienylpropanenitrile[J].TetrahedronLetters,2003,44(25:4783-4787.[4]Reichert,Dietmar,AlmenaP.PreparationofN-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienylpropylamineviaNovelThiopheneDeprivativesContainingCarbamateGroupsasIntermediaties[P].WO03070720,2003-08-28.[5]DeeterJ,FrazierJ,SatenG,etal.AsymmetricSynthesisandAbsoluteStereochemistryofLY248686[J].TetrahedronLett,1990,31(49:7101-7104.[6]StaszakMA,StatenGS.ChiralSynthesisof1-Aryl-3-aminopropan-1-ols[P].EP457559,1992-11-21.[7]陰彩霞,劉東志,周雪琴,李愛軍.度洛西汀的不對稱合成研究進展[J].化學(xué)通報,2007,9:684-690.[8]溫新民,毛慶華,湯建,虞心紅.度洛西汀的合成進展[J].合成化學(xué),2004,12:551-554.[9]虞心紅,溫新民,湯建,毛慶華.鹽酸度洛西汀的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(6:367-368.文章編號:1000-5641(200101-0061-05酒石酸卡巴拉汀的合成研究蔣詠文,華正茂,謝立華,PrinceisaackArthur,楊利蘋(華東師范大學(xué)化學(xué)系,上海200062摘要:酒石酸卡巴拉汀是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑,用于治療中、輕度老年癡呆癥(即阿爾茨海默氏癥:AD,目前已在瑞士上市,市場前景看好。該文研究了一條適合國內(nèi)生產(chǎn)的合成路線,先合成外消旋體,再和D-酒石酸衍生物形成非對映體鹽,通過分級結(jié)晶進行分離,獲得S-異構(gòu)體。關(guān)鍵詞:阿爾茨海默氏癥;乙酰膽堿酯酶抑制劑;化學(xué)拆分中圖分類號:O621.3文獻標識碼:A0引言早老性癡呆病即阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’sDisease,AD,是一類神經(jīng)退行性疾病,其癥狀表現(xiàn)主要是病人記憶和認知能力不同程度的喪失,行為活動發(fā)生障礙?；贏D發(fā)病機制的“膽堿能損傷假說”,目前臨床應(yīng)用基礎(chǔ)與臨床研究中的抗AD藥物主要是為了提高腦神經(jīng)中的乙酰膽堿水平,恢復(fù)乙酰膽堿神經(jīng)傳導(dǎo),改善病人記憶,認知和行為能力,延緩病情的發(fā)展。[1]其中研究最多并廣泛用于臨床的是乙酰膽堿酯酶抑制劑。酒石酸卡巴拉汀(商品名:艾斯能是由瑞士Novartis公司研制的一種選擇性作用于大腦的氨基甲酸酯類乙酰膽堿酯酶抑制劑,用于治療輕中度AD。藥理研究表明,酒石酸卡巴拉汀的S-構(gòu)型略優(yōu)于外消旋體,而其對映體則是無活性的。單一手性物質(zhì)的獲得方法有三種:[2]1、手性源合成法;2、不對稱合成法;3、外消旋體拆分法?；趯Τ杀镜目紤],從工業(yè)化可行性出發(fā),我們對酒石酸卡巴拉汀的合成采用了先合成外消旋體再用化學(xué)拆分法,和D-酒石酸衍生物形成非對映體鹽,通過分級結(jié)晶進行分離,獲得S-異構(gòu)體。收稿日期:1999-09作者簡介:蔣詠文(1973-,女,碩士,現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)博士研究生.第1期2001年3月華東師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版JournalofEastChinaNormalUniversity(NaturalScienceNo.1Mar.2001D-DTTA:Di-p-toluoyl-D-tartaricacid(二對甲基苯甲酰D-酒石酸通過查閱文獻和分析,我們設(shè)計了下述路線合成酒石酸卡巴拉汀,提出了一個新的方法,在未保護酚羥基的情況下合成[A];拆分劑D-DTTA亦作了相應(yīng)的工藝研究,現(xiàn)已可進行工業(yè)生產(chǎn)(此法另文報道。1實驗部分本文熔點由電熱數(shù)字顯示熔點儀和顯微熔點儀測定;1HNMR由Brucker-200型、PMX-60型核磁共振儀測定;IR由PE-580B型紅外光譜儀測定;比旋度由PERKIN-ELMER241自動旋光儀測定;元素分析由Carlo-1106型自動元素分析儀測定;所用原料試劑有需做特殊用途的均按有關(guān)方法處理。1.1側(cè)鏈A的合成10g(73.5mmol間羥基苯乙酮(自制與10g(144mmol鹽酸羥胺研碎混合,加入200ml乙醇,100ml30%氫氧化鈉水溶液,攪拌下加熱至回流,反應(yīng)0.5小時,停止加熱,冷至20℃以下,加入100ml水,15gAl-Ni合金,反應(yīng)1小時,濾去固體,在反應(yīng)液中加入175ml濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至1,有無機鹽析出,濾去鹽,液體旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇,水溶液用乙醚洗滌(50ml×3以除去未反應(yīng)之原料,再用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH至9左右,用乙酸乙酯多次萃取,合并有機層,用無水硫酸鈉干燥,濃縮至干,得6g淺黃色固體(3-(1′-氨基乙基苯酚,m.p:177-180℃(文獻[3]m.p:177-180℃,產(chǎn)率:60%1HNMR(60MHz,CDCl3:1.18(d,3H,CHCH3,3.7-4.1(m,1H,CHCH3,6.5-7.1(s,1H,-OHIR(cm-1:3320,3250,1618將3.5g(25.5mmol3-(1′-氨基乙基苯酚溶于14ml甲酸,加入6ml37%的甲醛溶液,攪拌下加熱至回流,反應(yīng)2小時,將反應(yīng)液倒入100ml水中,加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH至9左右,用乙酸乙酯多次萃取,合并有機層,用飽和食鹽水洗一次,無水硫酸鈉干燥,濃縮至干,得紅褐色粗產(chǎn)品,經(jīng)過柱純化(乙酸乙酯:石油醚:三乙胺=300:150:12,得1.26g淺黃色固26華東師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版2001年體,m.p:88-90℃(文獻[4]m.p:87-88℃產(chǎn)率:30%1HNMR(60MHZ,CDCl3δ:7.9(s,1H,-OH,7.25-6.6(m,4H,arom,3.25(q,1H,CH2.25(s,6H,-N(CH32,1.35(d,3H,CHCH31.2B的合成[5~6]實驗操作見文獻[5]產(chǎn)率:88%,n13D=1.5430(文獻[5]n23D=1.54001H-NMR(60MHZ,CCl4δ:7.95(s,1H,PhCH=N-,7.1(m,5H,arom,3.4(q,2H,-NCH2CH3,1.1(t,3H,-NCH2CH3實驗操作見文獻[5]產(chǎn)率:85%,b.p:34-35℃,(文獻[5]:b.p:34-35℃1HNMR(60MHz,CCl4δ:0.67(s,1H,NH,1.05(t,3H,-CH2CH3,2.33(m,3H,NCH3,2.55(m,2H,-CH2CH3實驗操作見文獻[6]產(chǎn)率:66%b.p:88-89℃/40mmHg(文獻[6]:b.p:88-89℃/40mmHg,1HNMR(60MHz,CCl4δ:1.15(t,3H,-CH2CH3,3.00(s,3H,NCH3,40(q,2H,-CH2CH31.3底物[C]的合成[7]實驗操作見文獻[7]b.p:130-135℃/10Pa(文獻[7]:b.p140-143℃/0.2Torr,產(chǎn)率:87%1HNMR(200MHz,CDCl3δ:7.30-7.00(m,4H,arom,3.45(m,2H,CH3CH2N,3.25(q,1H,CH,3.02(d,3H,MeN,2.25(s,6H,Me2N;1.38(d,3H,CHCH3,1.17(t,3H,CH3CH2N元素分析(%:found:C,67.22;H,8.57;N,10.95calcd:C,67.15;H,8.87;N,11.191.4[C]的拆分[8]實驗操作見文獻[8]產(chǎn)率:32.8%,[C]的D-DTTA鹽:m.p:161-162℃(Lit[7]:m.p:161-163℃,[α][26]D=+82.8(C=5,MeOH[C]:[α]26D=-31.5(C=5,MeOH(Lit[8]:[α]D=-32(C=5,MeOH1HNMR(200MHz,CDCl3δ:7.30-7.00(m,4H,arom,3.45(m,2H,CH3CH2N3.25(q,1H,CH,3.02(d,3H,MeN,2.25(s,6H,Me2N,1.38(d,3H,CHCH3,1.17(t,3H,CH3CH2N;元素分析(%:found:C,67.20;H,8.61;N,10.90calcd:C,67.15;H,8.87;N,11.1936第1期蔣詠文,等:酒石酸卡巴拉汀的合成研究2討論2.1用鋁鎳合金還原肟以及甲酸甲醛的N-烷基化的方法比較老,但以間羥基苯乙酮為原料還未見報道;A的合成另有報道[9]:以間甲氧基苯甲醛為原料,經(jīng)5步反應(yīng)合成A,但由于間甲氧基苯甲醛目前國內(nèi)不易購得,且該反應(yīng)路線所用試劑如CH3MgI、PtO2等均較昂貴,因此未采用此方法。2.2由間羥基苯乙酮與鹽酸羥胺反應(yīng)制肟有一可逆反應(yīng):RR1C=NOH+H2O1C=O+NH2OH生成的肟不易直接分離得到,可在原料與鹽酸羥胺反應(yīng)20分鐘后,冰水浴下加入Al-Ni合金直接進行還原反應(yīng)。由于產(chǎn)物有酚羥基不能用強堿使胺游離,碳酸氫鈉的堿性較弱,使氫氧化鋁形成膠體,產(chǎn)品可用乙酸乙酯反復(fù)提取,且需隨時加入碳酸氫鈉以保持堿性,產(chǎn)率約60%。2.3由3-(1′-氨基乙基苯酚合成3-(1′-二甲氨基乙基苯酚,利用Eschweiler-Clarke反應(yīng)在甲醛及甲酸反應(yīng)下使伯胺發(fā)生還原性N-甲基化,甲醛在反應(yīng)中起甲基化試劑作用。根據(jù)文獻[10],機理如下:此反應(yīng)副產(chǎn)品較多,可能有單烷基化產(chǎn)品,過柱分離可得到A。2.4甲乙氨基甲酰氯可由甲乙胺與光氣反應(yīng)制備,也可由三乙胺與氯甲酸三氯甲酯反應(yīng)制備[11],但前者更適合工業(yè)化生產(chǎn)。2.5C的合成另試過用吡啶作為堿性條件,回流16小時,蒸去溶劑,再在1N的氫氧化鈉水溶液中用乙醚萃取產(chǎn)品,濃縮至干,減壓蒸餾得產(chǎn)品,產(chǎn)率70%左右。[參考文獻][1]楊彬,惲榴紅.治療早老性癡呆藥物的研究現(xiàn)狀及前景[J].中國藥學(xué)雜志,1998,33(7:393~398.[2]李雷鳴,高連勛,丁孟賢.對映體制備性分離方法的進展[J].化學(xué)通報,1997,2:17~19.quinolin-3-onesFromN-chloroacetylbenzylamines[J].Tetrahedron,1977,33:489~495.[4]EdgerStedman,EllenStedman.TheMethylurethanesoftheIsomericα-HydroxyphenylethyldimethylaminesandtheirMioticActivity[J].JChemSoc,1929,2:609.[5]HenryEBaumgarten,VBoekelheide,WilliamGDauben,N-Methylethylamine[J].OrganicSynthesis,CV5,1973,1:758~761.[6]Rhone-PoulgencIndustries.Paris,France;NaphtyridineDerivativesUS41316,1997,10,19.46華東師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版2001年[7]ReneAmstutz,AlbertEnz,MartinMarzi,etal.CyclischePhenyl-carbamatedesMiotin-TypsihreWirkungaufdieAcetylcholinesterase[J].HelvChemActa,1990,Vol73:739~753.[8]SandozLtd;“PhenylCarbamates”GB22030405/1/1988.[9]JosephMclMacdonald,EdgarStedman.TheResolutionofα-m-HydroxyphenylethylmethylamineandthePreparationofd-andl-Miotine(Methylurethanesofd-andl-α-m-Hydroxypheylethyldimethylamine[J].ChemSoc,1932,2513:25~19.[10]BradfordPMundy,MichaelG.EllerdNameReactionsandReagentsinOrganicSynthesis[M].USA:JohnWiley&Sons,1988,799.[11]KaistianTHansen,PeterFaarup,HansBundgaard.Carbamateesterprodrugsofdopaminergiccompounds:syn2thesis,stability,andbioconversion[J].JPharmaceuticalSci,1991,80(8:793~798.TheSynthesisofRivastigmine,AChiralDrugforADJIANGYong2wen,HUAZheng2mao,XIELi2hua,PrinceisaackArthur,YANGLi2ping(DepartmentofChemistry,EastChinaNormalUniversity,Shanghai200062,ChinaAbstract:Rivastigmine,asortofacetylcholinesteraseinhibitor,isusedinthesymptomatictreatmentofmildtomoderateAlzheimer’sDisease(AD.NowithasbeenlaunchedinSwitzer2land,andthemarketprospectisverygood.Inthisessay,wehavestudiedasynthesisroutineofRivastigmine,whichissuitableofdomesticproduction.Wepreparedtheracemicandgained(S2isomerbytheresolutionwithD2DTTA.Keywords:Alzheimer’sDisease;acetylcholinesteraseinhibitor;resolution56第1期蔣詠文,等:酒石酸卡巴拉汀的合成研究鹽酸度洛西汀的合成無機化學(xué)282070301003杲婷1.前言鹽酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride,化學(xué)名為(S-N-甲基-3-(1-萘氧基-3-(2-噻吩基-1-丙胺鹽酸鹽(圖1,商品名為‘Cymbalta’。鹽酸度洛西汀為鹽酸氟西汀的替代品,化學(xué)穩(wěn)定性好、安全有效、副作用少、對其它神經(jīng)系統(tǒng)親合力低,在治療抑郁癥方面比目前其他西汀類藥物作用更好,代表了抑郁癥治療的一大進步。它由美國EliLilly制藥公司生產(chǎn),2002年9月經(jīng)美國FDA批準治療重型抑郁癥[1]。CH3.HCl圖1鹽酸度洛西汀結(jié)構(gòu)式2.度洛西汀的逆合成分析2.1逆合成分析1首先,在度洛西汀的醚氧鍵處進行切斷,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再在胺基處進行1,1-切斷,得到甲胺和(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后將(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇轉(zhuǎn)換為消旋體;再將羥基變?yōu)轸驶?最后,根據(jù)傅-克反應(yīng)將3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇切斷為噻吩和3-氯丙酰氯,具體切斷過程如圖2。F+CH3NH2+SClOHFGISClOS+ClO圖2逆合成分析12.2逆合成分析2由于(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇是合成度洛西汀的重要中間體,所以對其進行切斷。首先將甲氨基中的甲基轉(zhuǎn)化為酯基;然后在酰胺處切斷得到氯甲酸乙酯和(S-3-氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再將氨基轉(zhuǎn)化為氰基,氰基轉(zhuǎn)化為鹵原子,羥基轉(zhuǎn)化為羰基;最后同樣根據(jù)傅-克反應(yīng)得到原料噻吩和3-氯乙酰氯。NFGINHCO2Et2+ClCO2EtFGISCNOHFGISClOHFGISClOS+ClClO圖3逆合成分析22.3逆合成分析3首先,在度洛西汀的醚氧鍵處進行切斷,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再將(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇轉(zhuǎn)化為消旋體3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后添加官能團酯基,羥基轉(zhuǎn)化為羰基;最后根據(jù)Mannich反應(yīng),將3-N-芐基甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮切斷為2-乙酰噻吩、甲醛和N-甲基芐氨。F+SNHOHFGASNOHCOOEtFGISNOPhSO+HCHO+CH3NHCH2PhSNOCOOEtFGI圖4逆合成分析32.4逆合成分析4將度洛西汀轉(zhuǎn)化為N-甲基度洛西汀,在醚氧鍵處進行切斷,得到1-氟萘和(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再將(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇轉(zhuǎn)化為消旋體3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;最后根據(jù)Mannich反應(yīng),將3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇切斷為2-乙酰噻吩、甲醛和二甲胺。F+SNOHSNOFGISO+HCHO+NH(CH32圖5逆合成分析43.鹽酸度洛西汀的合成方法3.1合成方法1噻吩和3-氯丙酰氯進行傅-克反應(yīng)生成3-氯-1-(2-噻吩基-丙酮,用硼氫化鈉還原后經(jīng)酶拆分或在手性催化劑氧氮硼雜啶(CBS催化劑的催化下還原,得到(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇,與碘化鈉發(fā)生鹵原子置換反應(yīng),得到(S-3-碘-1-(2-噻吩基-1-丙醇,繼而與甲胺水溶液在四氫呋喃中發(fā)生親核取代反應(yīng),生成(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,最后在氫化鈉作用下在DMSO中與1-氟萘進行SNAr醚化反應(yīng),生成度洛西汀[2](圖6。73%S39%SClONCH3圖6噻吩為原料合成度洛西汀3.2合成方法2噻吩和氯乙酰氯進行傅-克反應(yīng)生成2-氯-1-(2-噻吩基-乙酮,用硼氫化鈉還原后,與氰化鈉進行親核取代反應(yīng)生成1-(2-噻吩基-2-氰基乙醇,與乙酸乙烯酯反應(yīng),拆分后得到兩個對映異構(gòu)體,(S異構(gòu)體先用硼烷-二甲硫醚還原,在與氯甲酸乙酯酰胺化、氫化鋁鋰還原反應(yīng)得到(S-3-甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙醇。(R-異構(gòu)體采用同樣的方法得到(R-3-甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,用(Boc2O保護胺基后,與三苯基磷、DIAD和1-萘酚進行Mitsunobo反應(yīng)得到構(gòu)型反轉(zhuǎn)的(S-N-甲基度洛西汀,用三氟乙酸脫保護基得到度洛西汀[3]。S385%SClONaBH491%SClOHSCNOHBH3,Me2SClCOOEtCO2EtSNHCO2EtOH488%SNHOH23SNOHBocPPh3DIAD1-萘酚BocCH3圖7対映體匯聚合成度洛西汀3.3合成方法3用2-乙酰噻吩和N-甲基芐氨鹽酸鹽、多聚甲醛進行Mannich反應(yīng),生成3-N-芐基甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮,依次與氯甲酸乙酯、硼氫化鈉、氫氧化鈉反應(yīng),得到消旋3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,用(S-(+-扁桃酸拆分得到(S-3-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,然后用與方法1同樣的SNAr氧醚化反應(yīng),即得到度洛西汀[4]。SO32SOPhNaHCO3ClCOOEt甲苯91%SNONaBH498%SNOHCOOEt異丙醇293%SNHOHS-(+-扁桃酸84%KOHNaH,DMSOArF81%CH3圖82-乙酰噻吩為原料合成度洛西汀3.4合成方法42-乙酰噻吩與二甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛在乙醇中進行Mannich反應(yīng)生成3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮,經(jīng)硼氫化鈉還原得到外消旋的3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,然后由(S-(+-扁桃酸作為拆分劑進行拆分,得到(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,再在氫化鈉作用下于DMSO或DMA中與1-氟萘進行SNAr氧醚化反應(yīng),生成N-甲基度洛西汀,再與氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯反應(yīng)生成度洛西汀的氨基甲酸酯,經(jīng)水解、成鹽就制得鹽酸度洛西汀[5,6]。SO32SOSNOH苯甲酸鉀CH3.HCl圖9(S-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇為原料合成度洛西汀或以(2R,3S-(+-N,N-二甲氨基-1,2-二苯基-3-甲基-2-丁醇與氫化鋰鋁(LAH的絡(luò)合物(2:1作為還原體系(圖式10,還原收率80%~90%,光學(xué)純度85%~88%ee,經(jīng)過誘導(dǎo)結(jié)晶處理,光學(xué)純度可達98%以上[5,6]。SNOLAH圖10用手性還原試劑合成(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇方法1無需脫甲基化,采用溫和的脂酶做催化劑,易回收,可多次使用,且拆分后的化合物e.e.值較高。但原料3-氯-1-(2-噻吩-丙酮不易制得,用噻吩和3-氯丙酰氯制備,收率只有39%。方法2采用對映體匯聚合成,選擇性高,避免了拆分帶來的異構(gòu)體損失。脂肪酶拆分,叔丁氧羰基保護甲胺基上的氫,最后脫保護基也比脫甲基容易,總收率為16.8%。該類方法步驟煩瑣,路線長,操作復(fù)雜,并且用到劇毒品氰化鈉,不易于工業(yè)化生產(chǎn)。方法3和方法4中起始原料2-乙酰噻吩價廉,易得,采用經(jīng)典Mannich反應(yīng),合成路線短,反應(yīng)條件溫和,每一步收率都較高,S-(+-扁桃酸拆分,生產(chǎn)成本低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。與方法4相比,方法3雖然芐基容易脫除,但是甲基芐基胺的鹽酸鹽比較昂貴[7,8]。綜上所述,我認為方法4的生產(chǎn)成本低,產(chǎn)率高,是四條路線中最好的一條,下面的實驗步驟以此路線為標準。4.實驗部分4.1主要實驗試劑2-乙酰噻吩,鹽酸二甲胺,多聚甲醛,鹽酸,乙醇,丙酮,氫氧化鈉溶液,硼氰化鈉,無水硫酸鎂,石油醚,甲基叔丁基醚,(S-(+-扁桃酸,DMSO,1-氟萘,乙酸,甲苯,三乙胺,氯甲酸苯酯,1%碳酸氫鈉溶液。4.2實驗步驟[9]1.3-二甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙酮鹽酸鹽SO32SO.HCl2圖112-乙酰噻吩(31.6g,0.25mol、鹽酸二甲胺(26.5g,0.33mol、多聚甲醛(9.9g,0.33mol、12mol/L鹽酸(0.5mL和無水乙醇(40mL加熱回流反應(yīng)3h,加乙醇(50mL和丙酮(250mL稀釋,冷卻后靜置過夜。抽濾,濾餅干燥,得白色固體2(46.2g,84%,mp181~184℃。2.N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基丙胺SOSNOH.HCl23圖122(22.0g,0.1mol、甲醇(250mL和水(100mL冷至0℃,加5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph11~12,加入硼氰化鈉(3.8g,0.1mol,室溫攪拌反應(yīng)過夜。減壓蒸除甲醇,加入水(100mL,用乙酸乙酯(200mL×3萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物用石油醚重結(jié)晶,得白色固體3(15.3g,83%,mp71~73℃。3.(S-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基丙胺[(S-3]SNOH34圖133(14g,0.076mol溶于甲基叔丁基醚(200mL中,50℃慢慢滴加(S-(+-扁桃酸(11.5g,0.076mol的乙醇(33mL溶液,攪拌回流反應(yīng)0.5h,冷至室溫再攪拌1h。過濾,得到的(S-3-扁桃酸鹽粗品用乙醇重結(jié)晶后溶于水(150mL中,用5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph11~12,用乙酸乙酯(100mL×3萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物干燥,得白色固體(S-3(6g,85.8%[]20D=-7.2°(c1.0,MeOH。4.(S-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基-2-噻吩基丙胺4圖14(S-3(6.0g,0.032mol室溫溶于DMSO(30mL,慢慢加入60%氰化鈉(1.7g,0.04mol,攪拌0.5h,加入苯甲酸鉀(1.1g,7mmol,攪拌10min后加入1-氟萘(4.4mL,0.042mol,50℃反應(yīng)8h,反應(yīng)液慢慢傾至冷水(120mL中加乙酸調(diào)至Ph4.8,石油醚(60mL×2洗滌,水相加5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph11~12,用乙酸乙酯(100mL×3萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得紅色油狀4(9.3g,92%,[]20D=+56°(c1.0,MeOH。5.度洛西汀圖154(4.7g,0.015mol溶于甲苯(70mL,滴加三乙胺10滴,55℃滴加氯甲酸苯酯(2.0mL,0.016mol,保溫攪拌4.5h后加入1%碳酸氫鈉溶液(100mL,靜置分層,甲苯層依次用0.5mol/L鹽酸(50mL×2、1%碳酸氫鈉溶液(100mL和水(100mL洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除甲苯,剩余紅棕色油狀物加入DMSO(60mL和氫氧化鈉(5g,滴加水(5mL后50℃反應(yīng)18h,加水(50mL,乙酸調(diào)至Ph5~5.5,石油醚(60mL×2洗滌,水相加5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至Ph12,用乙酸乙酯(70mL×3萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物干燥,得橙紅色油狀5(3.92g,87%,[α]20D=+108°(c1.0,MeOH。6.鹽酸度洛西汀CH3.HCl圖165(1g,3.37mmol溶于乙酸乙酯(15mL,滴加飽和氯化氫的甲醇溶液至Ph1,靜置析晶,過濾,濾餅用乙酸乙酯及少量冷乙醇洗滌,干燥,得粉末狀固體1(0.5g,44.6%,mp127~130℃,[α]20D=+87°(c1.0,MeOH。5.結(jié)論與展望本文結(jié)合相關(guān)文獻,總結(jié)了四條合成鹽酸度洛西汀的合成路線,并評論了每條路線的優(yōu)缺點,最終確定以第四條路線合成鹽酸度洛西汀。它以2-乙酰噻吩為起始原料,經(jīng)Mannich反應(yīng)、還原、拆分、O-芳基化、N-脫甲基化及成鹽反應(yīng)等反應(yīng)合成鹽酸度洛西汀,總收率為21%。通過大量文獻,發(fā)現(xiàn)在合成鹽酸度洛西汀的過程中還存在著很多問題,例如:1、還原拆分:(1原子的利用率較低,浪費較大;(2在拆分過程中要用大量的酸和堿對環(huán)境污染嚴重。2、不對稱合成:(l催化劑難以合成;(2原料制備困難;(3反應(yīng)時間長;(4催化劑用量大。因此,對鹽酸度洛西汀的研究及合成方法的改進一直吸引著人們不斷提高它的產(chǎn)率。參考文獻[1]高麗梅,朱鳳昌,宋丹青.鹽酸度洛西汀的合成[J].中國新藥雜志,2005,14(1:74-76.[2]LiuH,HoffBH,AnthonsenT.Chemo-EnzymaticSynthesisoftheAntidepressantDuloxetineandItsEnantiomer[J].Chirality,2000,12(1:26-29[3]AhmedKamalGB,RameshKR.ChemoenzymaticSynthesisofDuloxetineandItsEnantiomer:Lipase-catalyzedResolutionof3-Hydroxy-3-(2-thienylpropanenitrile[J].TetrahedronLetters,2003,44(25:4783-4787.[4]Reichert,Dietmar,AlmenaP.PreparationofN-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienylpropylamineviaNovelThiopheneDeprivativesContainingCarbamateGroupsasIntermediaties[P].WO03070720,2003-08-28.[5]DeeterJ,FrazierJ,SatenG,etal.AsymmetricSynthesisandAbsoluteStereochemistryofLY248686[J].TetrahedronLett,1990,31(49:7101-7104.[6]StaszakMA,StatenGS.ChiralSynthesisof1-Aryl-3-aminopropan-1-ols[P].EP457559,1992-11-21.[7]陰彩霞,劉東志,周雪琴,李愛軍.度洛西汀的不對稱合成研究進展[J].化學(xué)通報,2007,9:684-690.[8]溫新民,毛慶華,湯建,虞心紅.度洛西汀的合成進展[J].合成化學(xué),2004,12:551-554.[9]虞心紅,溫新民,湯建,毛慶華.鹽酸度洛西汀的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(6:367-368.2021年第30卷有機化學(xué)Vol.30,2021第6期,908~911ChineseJournalofOrganicChemistryNo.6,908~911*E-mail:xqsun@ReceivedAugust10,2021;revisedNovember10,2021;acceptedJanuary7,2021.國家自然科學(xué)基金(No.20872051資助項目.No.6熊敏秋等:新型香豆素?zé)晒馓结樀暮铣杉捌鋵θ矍璋返淖R別性能研究909Scheme1呈淡黃色,加熱回流,TLC點板跟蹤至原料消失,停止反應(yīng).趁熱將反應(yīng)液抽濾,濾餅用乙腈洗滌,合并濾液,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑,用乙醇重結(jié)晶得到白色固體26.4g,產(chǎn)率89.0%,m.p.71.3~71.9℃;1HNMR(500MHz,CDCl3δ:2.35~2.37(m,2H,2.41(s,3H,3.62(t,J=10.5Hz,2H,4.18(t,J=9.5Hz,2H,6.15(s,1H,6.84(s,1H,6.84(d,J=14.4Hz,1H,7.49(d,J=14.4Hz,1H.ESI-MSm/z:298(M+1+.1.31-(7-丙氧基-4-甲基香豆素基二乙胺(2的合成在50mL三口燒瓶中加入0.31g(1.0mmol化合物1,0.15g(2.0mmol二乙胺和25mL乙腈,加熱攪拌,待固體完全溶解后,加入0.28g(2.0mmol研磨的K2CO3粉末碳酸鉀,溶液呈黃色,加熱回流,TLC跟蹤,反應(yīng)8h后,常溫冷卻后減壓抽濾,得黃色濾液,將濾液中的過量二乙胺和溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去,剩余淡黃色粘稠液體柱層析分離[V(丙酮∶V(石油醚=1∶10],得到0.19g白色固體2,產(chǎn)率65.3%.m.p.38.3~39.8℃;1HNMR(500MHz,CDCl3δ:1.04(t,J=5.0Hz,6H,1.94~1.99(m,2H,2.40(s,3H,2.54~2.58(m,2H,2.61~2.64(t,J=5.0Hz,2H,4.08(t,J=5.0Hz,2H,6.14(s,1H,6.82(s,1H,6.85(d,J=10.0Hz,1H,7.48(d,J=10.0Hz,1H;13CNMR(75MHz,CDCl3δ:11.8,18.7,26.9,47.1,49.2,66.9,101.5,111.9,112.6,113.5,125.5,152.6,155.3,161.4,162.2;ESI-MSm/z:290(M+1+.Anal.calcdforC17H23NO3:C70.56,H8.01,N4.84;foundC70.49,H8.03,N1,4-二(7-丙氧基-4-甲基香豆素基哌嗪(3的合成在50mL三口燒瓶中加入0.31g(1.0mmol化合物1,0.043g(0.5mmol哌嗪和25mL乙腈加熱攪拌,待固體完全溶解后,加入0.14g(1.0mmol研磨的K2CO3粉末碳酸鉀,加熱回流,TLC跟蹤,反應(yīng)15h后,常溫冷卻后減壓抽濾,得白色固體,用乙腈、去離子水洗滌多次,以去除過量的化合物1、哌嗪和無機鹽,干燥得0.22g白色固體3,產(chǎn)率84.0%.m.p.166.7~168.7℃;1HNMR(500MHz,CDCl3δ:1.99~2.04(m,4H,2.40(s,6H,2.55(t,J=5.0Hz,4H,4.08(t,J=5.0Hz,4H,6.14(s,2H,6.82(s,2H,6.85(d,J=10.0Hz,2H,7.48(d,J=10.0Hz,2H;13CNMR(75MHz,CDCl3δ:18.6,26.5,53.3,54.9,66.9,101.5,111.9,112.7,113.5,125.5,152.5,155.3,161.3,162.1;ESI-MSm/z:519(M+1+.Anal.calcdforC30H34N2O6:C69.48,H6.61,N5.40;foundC69.40,H6.62,N1,4,7,10-四(7-丙氧基-4-甲基香豆素基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷(4的合成在50mL三口燒瓶中加入0.36g(1.2mmol化合物1,0.05g(0.3mmolCyclen和25mL乙腈加熱攪拌,待化合物1完全溶解后,加入0.16g(1.0mmol研磨的K2CO3粉末碳酸鉀,加熱保持溫度在65~70,TLC℃跟蹤,反應(yīng)12h后,常溫冷卻后減壓抽濾,得白色固體,用乙腈洗去過量化合物1,再用去離子水洗滌多次以去除無機鹽,干燥得0.27g白色固體4,產(chǎn)率88.3%.m.p.192.5~193.5℃;1HNMR(500MHz,CDCl3δ:1.87~910有機化學(xué)Vol.30,20211.90(m,8H,2.36(s,12H,2.49(t,J=6.5Hz,8H,2.57(s,16H,4.02(t,J=6.5Hz,8H,6.07(s,4H,6.69(s,4H,6.79(d,J=8.5Hz,4H,7.43(d,J=8.5Hz,4H;13CNMR(75MHz,CDCl3δ:18.6,27.0,51.9,53.4,66.7,101.2,111.8,112.6,113.4,125.5,152.6,155.2,161.3,162.2;ESI-MSm/z:1037(M+1+.Anal.calcdforC60H68N4O12:C69.48,H6.61,N5.40;foundC69.37,H6.63,N5.42.2結(jié)果與討論2.1熒光性質(zhì)測定熒光測試所用儀器為VARIAN-CARY熒光光譜儀[最大測量值為1000a.u.],測試溫度為293K,激發(fā)波長為285nm,激發(fā)電壓為600MV,激發(fā)狹縫寬度和發(fā)射狹縫寬度均為5nm.分別移取1mL化合物1~4的DMSO溶液(濃度分別為4.0×10-3,4.0×10-3,2.0×10-3,1.0×10-3mol/L于一系列10mL容量瓶中.分別加入0~4mL三聚氰胺的DMSO溶液(1.0×10-3mol/L,用DMSO稀釋至刻度線,混合均勻后進行測定.測定結(jié)果表明,化合物1~4均能使三聚氰胺的熒光(λem=355nm,If,max=36a.u.猝滅,其中化合物1~3的熒光光譜沒有因加入三聚氰胺而發(fā)生變化.當在化合物4中加入三聚氰胺時,其熒光光譜發(fā)生了明顯的猝滅現(xiàn)象,說明熒光探針化合物4對三聚氰胺具有識別作用.圖1為DMSO中三聚氰胺存在時化合物4的熒光光譜變化.在其DMSO溶液中按增量為2.0×10-5mol/L的方法逐漸加入0~1.0×10-4mol/L的三聚氰胺時,化合物4的熒光強度逐步下降,當加入的三聚氰胺的量與化合物4相同(均為1.0×10-4mol/L時,化合物4的熒光強度下降31%.此時若繼續(xù)加入三聚氰胺,化合物4的熒光光譜不再發(fā)生變化.圖1三聚氰胺存在時化合物4的熒光光譜圖Figure1Fluorescencespectraof4(1.0×10-4mol/Linthepresenceofmelamine2.2識別機理化合物4熒光猝滅是由于:Cyclen環(huán)與四個香豆素支鏈通過協(xié)同作用[9,10],將三聚氰胺包裹(Eq.1,導(dǎo)致香豆素與三聚氰胺之間的π-π,C—H…π堆積作用增強,從而使熒光焠滅[10~16].而化合物1~3中不存在類似于Cyclen這樣的大環(huán)化合物,其協(xié)同包裹作用不強.化合物4熒光的猝滅也有可能是由于三聚氰胺上的氫對其的束縛[17].為了驗證此假設(shè),做了對比試驗,在同樣的試驗條件下,在化合物4(1.0×10-4mol/L中加入等量的2,4,6-三嗎啉基-1,3,5-三嗪(5,其熒光光譜圖如圖2所示,其中5在DMSO中的熒光發(fā)射可忽略.圖2化合物4和4?5的熒光光譜圖Figure2Fluorescencespectraof4(1.0×10-4mol/Land4?5(1.0×10-4mol/L如圖2所示,加入5后,化合物4的熒光強度下降了48%.由于三聚氰胺中的氫已被嗎啉基取代,因此可否定氫鍵束縛導(dǎo)致熒光強度下降的假設(shè).此外,由于5的分子支架增強了其與化合物4的結(jié)合,包裹牢固性的提高使Eq.2所示的動態(tài)平衡有利于向右邊進行,因此,熒光猝滅的程度比加入三聚氰胺時要強.2.3三聚氰胺的檢測限熒光光譜法具有高靈敏度、快速等優(yōu)點,經(jīng)實驗測定,使用熒光光譜法檢測三聚氰胺的檢測限為5.0×10-10mol/L(If,max=21a.u.,而我們采用中性分子熒光探針化No.6熊敏秋等:新型香豆素?zé)晒馓结樀暮铣杉捌鋵θ矍璋返淖R別性能研究911合物檢測三聚氰胺的檢測限可達到5.0×10-11mol/L,并且現(xiàn)象明顯(如圖3所示.分別配制1.0×10-5mol/L的化合物4,及其中加入0~1.0×10-5mol/L三聚氰胺的DMSO溶液.上述各溶液的熒光光譜圖如圖3所示.圖3化合物4和4·Melamine的熒光光譜圖Figure3Fluorescencespectraof4(1.0×10-5mol/Land4·Melamine由于在較低濃度的溶液中,溶質(zhì)間的相互作用減弱,因此1.0×10-5mol/L的化合物4的熒光強度較強[16,18].與此同時,檢測的靈敏度也有所提高,當加入等量的三聚氰胺時,化合物4的熒光強度降低66%;當加入5.0×10-11mol/L的三聚氰胺時,化合物4熒光強度降低的程度仍有22%,猝滅現(xiàn)象明顯,具有檢測三聚氰胺的應(yīng)用潛能.綜上所述,化合物4是一種新型的中性分子熒光探針,能對三聚氰胺進行識別,檢測靈敏度較高,其檢測限可達到5.0×10-11mol/L.References1Callam,J.F.;deSilva,A.P.;Magri,D.C.Tetrahedron2005,61,8551.2Haupt,K.;Mosbach,K.Chem.Rev.2000,100,2495.3Liu,X.-W.;Wang,N.;Suo,Q.-L.Chin.J.Org.Chem.2021,29,292(inChinese.(劉興旺,王娜,索全伶,有機化學(xué),2021,29,292.4Mizukami,S.;Nagano,T.;Urano,Y.J.Am.Chem.Soc.2002,124