癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療中國專家共識

癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療中國專家共識癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療專家共識組動脈粥樣硬化性顱內(nèi)外血管狹窄是導(dǎo)致缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的主要原因及病理改變，眾多研究證實中國患者以顱內(nèi)動脈狹窄為主。最近我國大樣本觀察研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈早期狹窄≥70%是卒中復(fù)發(fā)的高危因素，而且隨著合并危險因素的增多，復(fù)發(fā)風險也明顯增加。所以，目前的問題是：如何準確評估風險？如何更好的管理血壓、血脂和血糖等危險因素？如何給予抗栓治療方案？支架治療和藥物治療該如何選擇以及效果如何？為此，《中華內(nèi)科雜志》編委會組織專家對癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)血管狹窄血管內(nèi)治療最新進展進行回顧，力求針對目前臨床治療方面較為混亂的認識提出一些思路和建議，供國內(nèi)同行參考。美國10%缺血性卒中患者是由顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病所致，在中國這一比例超過30%。研究顯示對于狹窄≥70%的患者，癥狀性狹窄的動脈供應(yīng)區(qū)1年卒中復(fù)發(fā)率高達23%。近期一項關(guān)于中國顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞性疾病的研究（CICAS）顯示中國缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者中顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞的發(fā)生率為46.6%（其中19.6%患者合并頸動脈顱外段狹窄），研究同時顯示伴隨顱內(nèi)動脈狹窄的患者入院時病情較重且住院時間更長，且1年卒中復(fù)發(fā)率伴隨狹窄程度增加而升高（無狹窄患者為3.34%，50%——69%狹窄患者為3.82%，70%——99%狹窄患者為5.16%，完全閉塞患者為7.40%）。因此探索顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的治療方法及對該人群實施有效的二級預(yù)防策略顯得尤為重要。一、藥物治療關(guān)于顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的藥物治療一直存在爭議，WASID研究顯示應(yīng)用華法林及阿司匹林治療后患者狹窄血管供應(yīng)區(qū)1年缺血性卒中的發(fā)生率分別為11%及12%，顯示了單純藥物治療對疾病控制效果并不理想。研究同時發(fā)現(xiàn)華法林治療組不良事件的發(fā)生率顯著增高，即針對顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者的二級預(yù)防抗凝治療并無優(yōu)勢，因此藥物治療的焦點指向了抗血小板治療。目前還沒有針對顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者進行單一抗血小板藥物與安慰劑、單一抗血小板藥物與其他藥物之間的比較研究。CAPRIE研究提示對于高復(fù)發(fā)風險患者氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，該結(jié)論可能也適合顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者。CLAIR研究中針對單純顱內(nèi)動脈狹窄患者亞組分析發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林治療顯著降低了第7天微栓子的陽性率和第2天及第7天微栓子的數(shù)目，與CARESS研究結(jié)論相似。提示在大動脈狹窄出現(xiàn)癥狀的早期，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物盡快中止微栓子的出現(xiàn)，可使早期再發(fā)卒中風險降低。SAMMPRIS研究也顯示了積極藥物治療（氯吡格雷75mg/d+阿司匹林325mg/d，持續(xù)90d)的優(yōu)勢。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的傳統(tǒng)危險因素還包括：高血壓、高脂血癥、糖尿病等。WASID研究血壓水平與卒中復(fù)發(fā)的分析結(jié)果表明，血壓控制不良是卒中再發(fā)和其他主要血管事件的強預(yù)測因子，美國2011年缺血性卒中二級預(yù)防指南據(jù)此給出了對顱內(nèi)大動脈狹窄50%~99%導(dǎo)致的卒中或TIA患者，血壓長期維持<140/90mmHg可能是合理的(Ⅱb;B)。SAMMPRIS研究的結(jié)果也為這部分患者積極降壓提供了新的佐證。然而關(guān)于啟動降壓的時機目前尚不清楚，考慮到顱內(nèi)動脈狹窄患者可能存在低血流動力學機制，啟動降壓的時機應(yīng)較無狹窄者更晚且應(yīng)逐步平穩(wěn)降壓（最好在腦灌注監(jiān)測條件下）。目前尚缺乏專門針對顱內(nèi)動脈狹窄特點降壓藥物的干預(yù)研究，鑒于研究發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑（CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB)不僅有延緩甚至逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT)的作用，且其作用較利尿劑或β受體阻滯劑強，CCB在延緩IMT方面的作用要優(yōu)于ACEI，因此針對顱內(nèi)動脈狹窄患者優(yōu)先選擇CCB、ARB作為降壓藥有一定的合理性。SPARCL研究提示，他汀類藥物治療可以顯著降低卒中或TIA的復(fù)發(fā)風險，進一步分析表明，強化降脂（LDL-C較基線下降≦50%)獲益更多。WASID研究中發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與患者主要血管事件的復(fù)發(fā)風險升高有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)其中的單一組分TU或HDL-C與主要血管事件復(fù)發(fā)風險相關(guān)。此外很多影像學隨機對照研究表明他汀類藥物可逆轉(zhuǎn)冠狀動脈和頸動脈粥樣硬化，其結(jié)果外推到顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者應(yīng)該是合理的。因此，應(yīng)盡早啟動他汀類治療將LDL-C降至>1.81mmol/L或下降幅度>50%。目前尚缺乏研究觀察控制血糖對顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者預(yù)防卒中復(fù)發(fā)或狹窄動脈本身的療效，研究顯示糖尿病患者在早期開始控制血糖[糖化血紅蛋白（HbA1C)<7%或在7%左右]，大血管并發(fā)癥可獲益，具體血糖控制的靶目標還應(yīng)綜合考慮患者整體情況決定。本共識推薦意見內(nèi)科藥物治療與《癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄中國專家共識》保持一致1、對于癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者，應(yīng)該在發(fā)病后盡早啟動抗血小板治療，并長期使用。可供選擇的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑。2、顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者發(fā)病早期，病情穩(wěn)定者在發(fā)病1周內(nèi)推薦氯吡格雷(75mg/d)+阿司匹林（75~160mg/d)以減低血栓栓塞導(dǎo)致的早期卒中復(fù)發(fā)風險，1周后重新評估風險，決定是否繼續(xù)聯(lián)合治療，聯(lián)用時間不宜超過發(fā)病后3個月。單一抗血小板治療時，氯吡格雷較阿司匹林可能獲益更多，二級預(yù)防不推薦使用常規(guī)抗凝治療。3、顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄合并高血壓的患者應(yīng)積極控制血壓，降壓啟動時機及目標值應(yīng)個體化，原則為逐步平穩(wěn)降壓;降壓藥物選擇應(yīng)基于充分考慮患者全身靶器官損害、患者耐受性等情況，可優(yōu)先考慮長效CCB、ARB等藥物。4、顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者，推薦盡早啟動他汀類藥物治療，將LDL-C降至>1.81mmol/L或下降幅度>50%。5、顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄伴糖尿病的患者，血糖控制的靶目標為HbA1C<7%是合理的。6、改善生活方式，控制其他危險因素。二、介入治療介入治療是癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化病變的治療手段之一。但是由于目前循證醫(yī)學證據(jù)不是非常充分，因此作為內(nèi)科治療的補充方法之一，可以在有選擇的病例中開展。1、患者選擇：癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄>70%的患者病變動脈供應(yīng)區(qū)1年卒中復(fù)發(fā)率高達23%，而狹窄<70%的患者其同側(cè)卒中發(fā)生率明顯降低（<10%)。目前尚沒有資料支持非癥狀性顱內(nèi)狹窄的患者的介入治療，因此狹窄≥70%的癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的患者最可能從介入治療中獲益。2、治療時機：與癥狀性頸動脈狹窄患者相似，目前資料顯示在符合介入治療標準且同時為本次責任臨床事件的患者群體中，短期內(nèi)再次發(fā)生缺血性血管事件的風險最高。因此在內(nèi)科治療后仍然有發(fā)作或側(cè)支循環(huán)代償很差的病例在適當時機考慮介入治療。球囊血管成形術(shù)（PTBA)是最早應(yīng)用于治療顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的介入方法，1980年由Sundt等首先報道。盡管早期該技術(shù)成功開展，但圍手術(shù)期的發(fā)病率及病死率較高，隨著設(shè)備及技術(shù)成熟改進，操作更加安全，同時圍手術(shù)期雙聯(lián)抗血小板及血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的選擇性應(yīng)用降低了操作所致的血栓栓塞并發(fā)癥。Maks等研究顯示單純PTBA治療圍手術(shù)期卒中的發(fā)生率及病死率為5.8%，年事件發(fā)生率（同側(cè)卒中及神經(jīng)科的死亡）為3.2%，但單純PTBA治療仍存在一定缺陷，其平均術(shù)后殘余狹窄率約為40%。其次，超過20%患者造影發(fā)現(xiàn)可見的內(nèi)膜浮動而可能需要再次支架置入或強化的圍手術(shù)期抗凝治療，此外一些數(shù)據(jù)顯示PTBA技術(shù)缺乏可持續(xù)性，約20%患者最終需要再次治療。盡管球囊擴張支架術(shù)存在較高的圍手術(shù)期并發(fā)癥(0%~36%)，但術(shù)后殘余狹窄率（<10%)顯著低于單純球囊擴張術(shù)（40%)。SSYLVIA研究采用專門針對腦血管的支架（Neurlmk)，如僅考慮研究中顱內(nèi)狹窄部分，1年累積卒中發(fā)生率（包括圍手術(shù)期事件及全年隨訪事件）為14%。這些數(shù)據(jù)顯示了針對性選擇部分患者支架較藥物治療有優(yōu)勢。最早研發(fā)的自膨式支架是用于治療寬頸的動脈瘤。它由鎳鈦合金構(gòu)成，因此較球囊支架有更好的靈活性及傳送性。2005年Wigspa支架在美國作為人道主義豁免設(shè)備用于治療藥物治療無效的狹窄>50%癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄。Wingspan支架聯(lián)合了單純球囊血管成形術(shù)及球囊支架術(shù)的優(yōu)勢，首先采用緩慢膨脹技術(shù)將病變處利用氣囊擴張至正常血管直徑的80%，之后通過0.014微導(dǎo)絲換入支架傳送系統(tǒng)并在病灶處將自膨式支架展開。操作后的殘余狹窄約30%，要低于單純球囊擴張成形術(shù)(約40%)，但能明顯高于球囊支架術(shù)（約10%)。但與此同時早期研究發(fā)現(xiàn)Wigspa支架具有較低的圍手術(shù)期發(fā)病率及病死率(4.4%)。來自美國多中心登記研究同樣顯示了其相對低的圍手術(shù)期并發(fā)癥(6.1%)及很高的成功展開率（>98%)。Hekes等基于43例患者6個月隨訪資料顯示總的同側(cè)卒中及病死率為9.3%，6個月造影隨訪顯示相對較低的支架內(nèi)再狹窄率為7.5%。然而隨著近期的研究進展，Wigspa支架術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄率并不低于PTBA或顱內(nèi)動脈經(jīng)皮腔內(nèi)支架成形術(shù)（PTAS)。一項基于Wingspan支架治療的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)68例患者3~6個月影像隨訪顯示支架內(nèi)再狹窄率為28.8%。國內(nèi)亦進行了一些關(guān)于Wingspan支架的研究，姜衛(wèi)劍等研究顯示針對顱內(nèi)狹窄≥70%患者Wingspan支架術(shù)后1年主要終點事件發(fā)生率為7.3%(95%CI2.0~12.5)，這一比例顯著低于WASID研究中同類患者1年發(fā)生同側(cè)缺血性卒中風險的18%(95%CI13~24)。然而最新公布SAMMPRIS研究的提前終止，顯示了積極藥物治療（氯吡格雷75mg+阿司匹林325mg，30d，干預(yù)主要及次要危險因素）較支架（Gateway、Wingspan支架）聯(lián)合積極藥物治療，支架組術(shù)后30d內(nèi)主要終點事件發(fā)生率較高（14.7%)，而藥物治療組發(fā)生率為5.8%，支架組的終點事件明顯高于此前的登記試驗，且多在24h內(nèi)發(fā)生，而且其面臨著操作者經(jīng)驗不足、病例人組不當（急性期人組及未排除解剖路徑不適合支架/高危的患者等）、支架治療組中相當多的患者進行了大負荷劑量氯吡格雷(600mg)等諸多質(zhì)疑，因此其結(jié)果需慎重對待。此外，大劑量抗血小板藥物如何轉(zhuǎn)換應(yīng)用于“真實”世界及其安全性需要進一步探討。SAMMPRIS研究是否會終止顱內(nèi)動脈狹窄血管成形術(shù)成為目前爭議的熱點，大多數(shù)的聲音認為SAMMPRIS研究是第一個但絕不是最后一個對比顱內(nèi)支架和“內(nèi)科治療”的隨機對照試驗。在錯誤中學習，在實踐中成熟是每一個操作性治療手段的必經(jīng)之路，縱觀現(xiàn)在視為卒中二級預(yù)防“金標準”的頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)（CEA)以及爭議之聲漸平的頸動脈支架（CAS)的發(fā)展歷程莫不如此。最近國內(nèi)繆中榮等基于中國人群的癥狀性大腦中動脈狹窄患者的隨機對照試驗顯示，血管內(nèi)治療聯(lián)合藥物治療組(PTAS+阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d3個月）與單純藥物治療組（阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d3個月）相比，雖然沒有明顯的優(yōu)勢（30d及1年終點事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義）然而具有同樣的安全性。本共識推薦意見對于癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者狹窄程度≥70%的患者，在內(nèi)科標準治療無效或側(cè)支循環(huán)代償不完全的情況下，血管內(nèi)治療可以作為內(nèi)科藥物治療輔助技術(shù)手段。三、術(shù)前評估主要考慮患者臨床狀況、側(cè)支循環(huán)、狹窄程度以及治療路徑等。1、臨床狀況：對于責任血管導(dǎo)致的嚴重神經(jīng)功能障礙或影像學檢查顯示大面積梗死的患者不適合行介入治療。2、側(cè)支循環(huán)：充分的術(shù)前評估有助于正確選擇最適合介入治療的患者并可能使其獲益，血流動力學性缺血發(fā)作的病變可能是最適合介入干預(yù)的患者，而側(cè)支循環(huán)的評估是最重要的環(huán)節(jié)，而常選用的評價手段包括全腦血管造影、MRI灌注成像(PWI)、CT灌注（CTP)、氙(Xe)-CT、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（SPECT)等。3、狹窄程度：無創(chuàng)檢查經(jīng)顱多普勒超聲（TCD)顯示病變血管血流速度>250m/s，CT血管造影（CTA)、磁共振血管成像（MRA)顯示狹窄>90%，數(shù)字減影血管造影（DSA)顯示狹窄≥70%的患者可能從介入聯(lián)合內(nèi)科治療獲益。4、治療路徑及病變結(jié)構(gòu)：對于嚴重顱外段血管迂曲可能會導(dǎo)致手術(shù)失敗或增加操作風險。病變長度>2cm或病變血管原始管徑<2mm的病變會增加治療的風險。5、入排標準：適應(yīng)證：（1)癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄發(fā)病3周以上，狹窄程度≥70%，側(cè)支循環(huán)較差且強化內(nèi)科治療仍然有腦缺血事件發(fā)生。（2)動脈溶栓或機械性取栓再通后責任動脈殘余重度狹窄病變。（3)顱內(nèi)動脈夾層，導(dǎo)致血流動力學梗死經(jīng)抗凝治療無效者。禁忌證：（1)>80歲高齡患者或預(yù)計生命存活<2年。（2)合并嚴重全身系統(tǒng)性病變，或患者不適合/不耐受雙聯(lián)抗血小板藥物治療。（3)腦梗死后遺留有責任血管相關(guān)嚴重的神經(jīng)功能障礙（改良Raki量表≥3分）。（4)2周內(nèi)曾發(fā)生嚴重心肌梗死。（5)靶血管直徑<2mm。（6)煙霧病、動脈炎活躍期、不明原因等非動脈粥樣硬化性狹窄。與顱外動脈相比，顱內(nèi)動脈有其結(jié)構(gòu)形態(tài)的特殊性：走行曲折，尤其是嚴重動脈粥樣硬化的血管;動脈壁較薄，缺乏彈性;處于蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液中，周圍無組織包繞和支撐；發(fā)出許多穿支動脈供應(yīng)腦實質(zhì)深部。大多是終末動脈，側(cè)支循環(huán)不完善。由于這些特點，使得顱內(nèi)動脈狹窄的血管內(nèi)治療難度增加，發(fā)生并發(fā)癥的風險增高。四、手術(shù)操作原則1、麻醉方式的選擇：根據(jù)導(dǎo)管室條件及醫(yī)生經(jīng)驗顱內(nèi)動脈介入治療可以選擇全身麻醉或局部麻醉。2、介入治療方法：根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗和病變的結(jié)構(gòu)可以選擇單純球囊擴張術(shù)、球囊擴張支架術(shù)或自膨式支架術(shù)。3、殘余狹窄的程度：允許殘余狹窄≤20%。五、圍手術(shù)期用藥及其他注意事項PTAS圍手術(shù)期科學用藥與良好預(yù)后密切相關(guān)，但目前無指南可循，綜合此前發(fā)表的一系列登記試驗結(jié)果和國內(nèi)多中心經(jīng)驗建議如下：1、抗血小板藥物使用：術(shù)前氯吡格雷75m/d，阿司匹林100~300mg/d，5~7d，持續(xù)使用至術(shù)后6~9個月改為單一抗血小板藥物；如急診PTAS應(yīng)于術(shù)前氯吡格雷300mg、阿司匹林100~300mg頓服。2、血壓管理：PTAS術(shù)前血壓不宜過低，術(shù)后血壓不宜過高。術(shù)前收縮壓≥160mmHg，狹窄血管開通前（尤其全麻中）應(yīng)維持正常偏高血壓，靶血管開通后根據(jù)具體情況維持收縮壓100~120mmHg甚至更低水平。3、術(shù)中應(yīng)用肝素要求：建議術(shù)中根據(jù)體重持續(xù)使用肝素預(yù)防操作導(dǎo)致血栓形成。六、并發(fā)癥預(yù)防與處理1、對于路徑較迂曲患者，如果反復(fù)嘗試支架不能到位者可以適時終止手術(shù)。2、嚴格測量靶血管直徑，在選擇擴張球