藥理學(xué)第二十六章 治療心力衰竭的藥物

第二十六章

治療心力衰竭的藥物

藥理學(xué)教研室

學(xué)習(xí)要點(diǎn)熟悉常用抗慢性心衰藥的分類、代表藥。掌握強(qiáng)心苷類藥物的作用、用途、作用機(jī)制、主要不良反應(yīng)及防治措施。了解強(qiáng)心苷類藥物的體內(nèi)過程特點(diǎn)及給藥方法。熟悉血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥作用特點(diǎn)。了解其他治療充血性心衰藥物的作用特點(diǎn)。2慢性心力衰竭

（congestiveheartfailure，CHF）

各種病因引起的心血管疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機(jī)體組織所需的一種病理狀態(tài)，同時它又是一種超負(fù)荷心臟病，心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。34病因5CHF藥物治療的演變心臟模式（洋地黃，20世紀(jì)20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心+利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

6心肌病變心臟前、后負(fù)荷↑心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負(fù)荷↑RAAS、交感激活水鈉潴留、血容量↑前負(fù)荷↑心肌

1-受體下調(diào)心肌收縮力↓

心臟順應(yīng)性↓

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴(kuò)血管藥）（利尿藥）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)血管重構(gòu)心肌肥大、重構(gòu)

(ACEI，AT1拮抗藥)7治療CHF藥物的分類1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥

(1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI):卡托普利

(2)AT1受體拮抗藥:氯沙坦

(3)醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯2.正性肌力藥物：

(1)強(qiáng)心苷類：地高辛

(2)磷酸二酯酶抑制藥：氨力農(nóng)、米力農(nóng)3.利尿藥：氫氯噻嗪4.擴(kuò)血管藥：硝普鈉、哌唑嗪等5.β受體阻斷藥：卡維地洛8強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides

來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin)

洋地黃毒苷(digitoxin)

毛花苷丙(cedilanide)

毒毛花苷K(strophanthinK)9強(qiáng)心苷類藥物藥動學(xué)特點(diǎn)分類藥物脂溶性血漿蛋白結(jié)合率消除腸肝循環(huán)慢效洋地黃高97％肝26％中效地高辛中〈30％肝、腎7％速效西地蘭毒k低5％腎微量10【藥理作用】對心臟的作用正性肌力作用負(fù)性頻率作用負(fù)性傳導(dǎo)作用心肌電生理特性影響對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對腎臟及血管的作用強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides

111.正性肌力作用:

心肌收縮有力而敏捷一.對心臟的作用直接作用12正性肌力作用的特點(diǎn)(強(qiáng)心苷治療CHF的藥理學(xué)基礎(chǔ)):(1)

加快心肌收縮速度，使舒張期相對延長。從而有利于①心肌獲充分休息→心功能改善；②冠脈血流量↑→心肌自身血氧供應(yīng)↑；③靜脈回流↑→靜脈淤血癥狀↓。13(2)不增加甚至降低衰竭心臟的耗氧量：強(qiáng)心苷作用于CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;

每搏量↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→心室壁張力↓→耗氧量↓;

心率↓

→耗氧量↓→總耗氧量↓

(3)增加衰竭心臟的輸出量：

14

強(qiáng)心苷

↓

抑制心肌細(xì)胞上的Na+-K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

細(xì)胞內(nèi)Na+短暫↑

細(xì)胞內(nèi)Na+

超負(fù)荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+

交換機(jī)制Ca2+超負(fù)荷異位節(jié)律點(diǎn)

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極

Na+

內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療量強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease中毒量NCENKAAP3Na+2K+[K+]i[Ca2+]i[Na+]i一.對心臟的作用2.負(fù)性頻率作用特點(diǎn)：只減慢CHF心臟竇性頻率機(jī)制：治療量心搏出量↑→反射性興奮迷走神經(jīng)；增加心臟對迷走神經(jīng)的敏感性。

大劑量

直接抑制竇房結(jié)16一、對心臟的作用3.負(fù)性傳導(dǎo)作用治療量：反射性興奮迷走神經(jīng)劑量較大：直接抑制房室結(jié)174.對心肌電生理特性的影響竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↓心房傳導(dǎo)速度↑，心房ERP↓浦肯野纖維自律性↑機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位上移（絕對值↓）→自律性↑

（強(qiáng)心苷中毒時室性心動過速或室顫的機(jī)制）一.對心臟的作用與反射性興奮迷走神經(jīng)有關(guān)(促K+外流，抑Ca2+內(nèi)流)18mv300-70-900相Na+內(nèi)流1相K+外流2相K+外流,Ca2+、Na+內(nèi)流3相K+外流4相APD19SA結(jié)細(xì)胞膜電位(mV)0-50200msecIfor起搏電流Ca2+

通道K+

通道竇房結(jié)細(xì)胞AP的形成20電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↓ERP↓↓強(qiáng)心苷對心肌電生理的作用21二.對神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用1.對神經(jīng)系統(tǒng)作用：中毒量興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)：惡心、嘔吐；興奮交感神經(jīng)中樞：快速型心律失常發(fā)生的機(jī)制；興奮副交感神經(jīng)中樞：與心臟負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)以及緩慢性心律失常有關(guān)2.對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用抑制RAAS:

血漿腎素活性降低、血管緊張素Ⅱ和醛固酮減少223.對腎臟和血管的作用腎臟作用：心輸出量↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收↑→直接利尿。血管作用：直接作用→收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；

CHF時，強(qiáng)心苷間接興奮迷走、抑制交感＞其直接縮血管效應(yīng)→局部血流↑23一、治療CHF：各型強(qiáng)心苷對不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動期，效差5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效?！九R床應(yīng)用】強(qiáng)心苷24

心包的結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu):壁層、臟層、心包腔，內(nèi)含少量液體（30ml）功能:※固定心臟

※減少心臟與周圍組織的磨檫

※防止鄰近器官疾病波及心臟25縮窄性心包炎-特征心臟被致密厚實(shí)的纖維化心包包圍心臟舒張充盈受限

循環(huán)障礙26二、某些心律失常:用于室上性心律失常

禁用于室性心律失常

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→心室率↓

2.心房撲動：250-350次/分（F波）強(qiáng)心苷→↓心房有效不應(yīng)期→撲動變顫動→心室率↓；

3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用)【臨床應(yīng)用】房顫房撲強(qiáng)心苷27正常心電圖28不良反應(yīng)毒性大，易出現(xiàn)中毒反應(yīng)。安全范圍小，需要量和耐受量個體差異大。誘因多：電解質(zhì)紊亂：低血K+(劇烈嘔吐或腹瀉)

高血Ca2+

（不宜與鈣劑合用）低血Mg2+疾病：心肌炎、肺心病藥物：排鉀利尿藥，糖皮質(zhì)激素29心肌中毒時離子分布的特點(diǎn)a.心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。強(qiáng)心苷可否與鈣劑合用？NCENKAAP3Na+2K+[K+]i[Ca2+]i[Na+]i

b心肌細(xì)胞內(nèi)明顯低K+，心肌細(xì)胞自律性↑，導(dǎo)致各種心律失常。301.心臟毒性反應(yīng)：最嚴(yán)重

①室性異位心律

I、室性早搏（33%）

II、二聯(lián)律、三聯(lián)律

III、室性心動過速

IV、室顫→死亡②房室傳導(dǎo)阻滯

③竇性心動過緩室性早搏室撲及室顫正常心電圖不良反應(yīng)(三方面）31不良反應(yīng)(三方面）（2）胃腸道反應(yīng)：最早，最常見，但無診斷價值。表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹瀉、厭食（3）

CNS反應(yīng)：頭痛、頭暈、視覺障礙、失眠。

色視障礙：黃視和綠視，具有診斷價值。32中毒的防治一、預(yù)防：注意誘因：低血K+（補(bǔ)K+）、低血Mg2+、高血Ca2+（盡量避免合用鈣劑）心肌缺氧等。停藥指征：頻發(fā)室早、竇性心動過緩、色視障礙都應(yīng)及時停用強(qiáng)心苷及排鉀利尿藥。33

①補(bǔ)鉀：快速型心律失常。與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強(qiáng)心苷與酶結(jié)合；②苯妥英鈉：強(qiáng)心苷引起的室性心動過速（首選）使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復(fù)酶活性；抗心律失常作用

③利多卡因：室性心動過速和室顫；④阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴(yán)重中毒。二、治療：停藥（包括排鉀利尿藥）、

補(bǔ)鉀、抗心律失常34

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF的作用機(jī)制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成↓緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓，減輕鈉水潴留。改善血流動力學(xué)：↓全身血管阻力，↑心輸出量，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性35效應(yīng)AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素糜酶醛固酮促生長促心肌肥厚ACEI醛固酮受體螺內(nèi)酯—AT1受體拮抗藥——緩激肽失活肽NOPGI2

ACE—RAAS

激肽系統(tǒng)作用于RAAS藥物主要作用抗血管增殖抗生長36AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點(diǎn)不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）37利尿藥(Diuretics)

1.作用：

①↓血容量

↓前負(fù)荷

②血管擴(kuò)張

↓后負(fù)荷（促鈉排出，↓血管內(nèi)Ca2+）2.應(yīng)用：

輕度CHF： 噻嗪類 急性或嚴(yán)重CHF：呋塞米

/螺內(nèi)酯38

-受體阻斷藥【作用及機(jī)制】①拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性，上調(diào)

受體

（HR

、心肌收縮力

、腎素分泌

、

RAS）②抗心律失常及抗心肌缺血③卡維地洛兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率?？蛇x用的

受體藥物：美托洛爾（metoprolol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）39臨床應(yīng)用：

基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適 用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+地高辛治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。

注意：

應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量開始，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。

不能突停。

-受體阻斷藥（

-Blocker）40血管擴(kuò)張藥【抗CHF機(jī)制】擴(kuò)張V→回心血量↓→心臟前負(fù)荷↓→左室舒張末壓↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴(kuò)張小A→外周阻力↓→后負(fù)荷↓→心輸出量↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要擴(kuò)V。肼屈嗪：主要擴(kuò)A。硝普鈉：擴(kuò)A、V。哌唑嗪：擴(kuò)A、V。41血管擴(kuò)張藥

特點(diǎn)：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人。42非強(qiáng)心苷類的正性肌