藥物依賴性與藥物濫用

藥物依賴性與藥物濫用藥物是人類與疾病作斗爭的重要手段，在藥物作用到人體發(fā)揮藥理效應(yīng)過程中，有時也產(chǎn)生一些與治療作用無關(guān)的反應(yīng)一一藥物不良反應(yīng)。在藥物不良反應(yīng)中對人類危害最大的要數(shù)藥物依賴性。藥物依賴性的基本概念藥物依賴性是一種特殊的神經(jīng)精神毒性-出現(xiàn)愉悅欣快（rush）的精神效應(yīng)，或現(xiàn)實并不存在的飄飄欲仙（high）的感覺-這種感受會留下極其強烈而牢固的記憶-渴求用藥的強烈欲望和強迫性用藥行為-形成感受欣快效應(yīng)是其生活唯一追求的特殊精神狀態(tài)-反復(fù)用藥，促使機體不斷調(diào)整新陳代謝水平，維持機體基本功能，即所謂適應(yīng)性-機體達到適應(yīng)后，一旦斷藥，代謝活動發(fā)生劇烈變化，生理功能發(fā)生嚴重紊亂，出現(xiàn)一系列難以忍受的戒斷癥狀-用藥者形成依賴于外源性物質(zhì)的存在才能維持正常生理活動的特殊身體狀態(tài)。世界衛(wèi)生組織麻醉品專家委員會給藥物依賴性下了如下定義：藥物依賴性是藥物與機體相互作用造成的一種特殊的精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強迫性地要連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，有時也是為了避免斷藥所引起的不舒適?？梢园l(fā)生或不發(fā)生耐受性。同一個人可以對一種以上藥物產(chǎn)生依賴性。簡單的說，藥物依賴性是反復(fù)地（周期性地或連續(xù)性地）用藥所引起的人體心理上或生理上，或兼而有之的對藥品的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強迫性的或非強迫性的要連續(xù)或定期用藥的行為和其他反應(yīng)藥物依賴性分為精神依賴性和身體依賴性精神依賴性（又稱心理依賴性）：它使人產(chǎn)生一種愉快滿足的欣快感覺，并且在精神上驅(qū)使該用藥者具有要周期地或連續(xù)地用藥的欲望，出現(xiàn)強迫性用藥行為，以便獲得滿足感。凡是能有效地改變精神狀態(tài)或行為的任何藥物，或者能引起令人愉快的意識狀態(tài)的任何藥物都可能產(chǎn)生精神依賴性。身體依賴性（又稱生理依賴性）：它是由于反復(fù)用藥所造成的一種適應(yīng)狀態(tài)，中斷用藥后會產(chǎn)生一種強烈的身體方面的損害，表現(xiàn)為精神和身體方面的一系列特有癥狀，即戒斷癥狀。它使人非常痛苦，甚至有生命危險具有依賴性特征的藥物當中，大多數(shù)同時兼有精神依賴性和身體依賴性，在反復(fù)用藥過程中先產(chǎn)生精神依賴性，后產(chǎn)生身體依賴性，而且一旦產(chǎn)生身體依賴性后，將會對藥物的渴求進一步加重。少數(shù)藥物只產(chǎn)生精神依賴性而無身體依賴性，例如致幻劑致依賴性藥物之間有交叉依賴性，即一種藥物可以抑制同類另一種藥物停藥后出現(xiàn)的戒斷癥狀，維持后者產(chǎn)生的身體依賴性，并有代替后者產(chǎn)生的欣快能力。例如，海洛因和二氫埃托啡之間就有交叉依賴性致依賴性物質(zhì)在反復(fù)用藥過程中出現(xiàn)藥物效應(yīng)減弱，用藥者必須加大劑量才能獲得原有的欣快效應(yīng)，即藥物耐受性。耐受性加大了患者的用藥量，增加了患者的經(jīng)濟負擔，也加劇毒品的濫用，造成更大的健康損害和社會危害。藥物依賴性導(dǎo)致藥物濫用依賴性藥物引起令人愉快的意識狀態(tài)對欣快感的強烈渴求，迫使人們無止境地追求用藥?導(dǎo)致人們非醫(yī)療目的反復(fù)、大量地使用由此造成健康損害、人格喪失、道德淪落，免疫功能下降，各種傳染病，尤其是愛滋病病毒傳播，并帶來嚴重的社會問題這種行為在我國習(xí)慣稱為吸毒在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域稱為藥物濫用。藥物濫用的形勢和特點-2002年國家對外公布吸毒人數(shù)100萬女性吸毒比例上升吸毒人員低齡化毒品濫用除海洛因外，出現(xiàn)“冰毒”、“搖頭丸”、“K毒”（氯胺酮）藥物具有兩重性1、 具有依賴性，導(dǎo)致濫用和成癮2、 具有重要的醫(yī)療價值國家為嚴格管制能夠使人形成癮癖的藥物的生產(chǎn)、供應(yīng)和進出II,保證醫(yī)療、教學(xué)和科研的安全使用，嚴格禁止非醫(yī)療、教學(xué)、科研使用，特制定了《麻醉藥品管理辦法》和《精神藥品管理辦法》，將有依賴性特征的藥物納入法制化管理。依據(jù)藥品的依賴性強弱和濫用潛力大小分別列入麻醉藥品和精神藥品進行不同管理。?麻醉藥品是指連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品。?精神藥品是指直接作用CNS,使之興奮或抑制，連續(xù)使用能產(chǎn)生依賴性的藥品。?麻醉藥品、精神藥品是一類特殊的物質(zhì)，它的屬性，從不同的角度有不同的概念。從法學(xué)觀點來看，這類物質(zhì)是對個人和社會有嚴重危害的毒品。從醫(yī)學(xué)角度來看，它是一種在國家有關(guān)法規(guī)規(guī)定的范闈內(nèi)使用能治療或緩解病痛以及對手術(shù)進行輔助治療的藥品。正確理解概念管好用好鎮(zhèn)痛藥身體依賴性和成癮性概念的紊亂導(dǎo)致醫(yī)生和病人懼怕阿片鎮(zhèn)痛藥，醫(yī)生拒絕開阿片類鎮(zhèn)痛藥處方，病人拒絕用阿片鎮(zhèn)痛藥。身體依賴性是阿片鎮(zhèn)痛藥的藥理性質(zhì)，其與臨床上常出現(xiàn)的治療依賴性有相同的含義,只要不突然停藥和用阿片受體拮抗劑，身體依賴性絕不會成為臨床問體。成癮是慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，具有強迫性覓藥和用藥而不顧及對家庭和社會的危害的行為特征。臨床止痛用阿片類藥物極少出現(xiàn)成癮。11882名治療者只有4人出現(xiàn)成癮：10000名燒傷病人用藥無一人成癮：2369名頭痛病人止痛用藥僅有3人成癮。正確對待“假成癮”某些癌痛病人用一定劑量的藥后疼痛沒有消除，出現(xiàn)類似成癮的求藥行為，一旦給藥劑量增加求藥行為就消失,這就是“假成癮”現(xiàn)象。若醫(yī)生不能正確對待“假成癮”，給病

人扣上成癮的帽子，就會損害醫(yī)患關(guān)系。對假成癮的病人應(yīng)增加用藥劑量進行止痛治療。三、致依賴性物質(zhì)的種類及其依賴性表現(xiàn)特性依據(jù)國際公約，列入麻醉藥品公約管制的依賴性物質(zhì)有：?阿片類：包括來自罌粟植物的阿片及其中所含的有效成分，如嗎啡、可待因，也包括人工合成和半合成的化合物如海洛因、度冷丁、美沙酮、芬太尼和二氫埃托啡等；?可卡因，古柯葉，古柯糊；?大麻。列入精神藥物公約管制的有：?鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥，如巴比妥類和苯二氮類；?中樞興奮劑，如苯丙胺，甲基苯丙胺（俗稱冰毒）和亞甲基二氧基甲基苯丙胺（俗稱迷魂藥，在我國稱為搖頭丸）；?致幻劑，如麥角二乙胺（LSD）、賽洛西賓、麥司卡林.、苯環(huán)利定（PCP）和氯胺酮等。未列入國際公約管制的有：酒精、煙草和揮發(fā)性有機溶媒。麻醉藥品、精神藥品都具有藥物依賴性，但藥物類型不同其依賴性表現(xiàn)特征有明顯差異。下面分別簡要介紹各類管制藥物的依賴性表現(xiàn)特征。各類致依賴性藥物的依賴性表現(xiàn)特征阿片類-有很強的依賴性潛力，用藥者易對它產(chǎn)生依賴狀態(tài)。-首先出現(xiàn)精神依賴性，急性給藥一欣快感，連續(xù)給藥，出現(xiàn)強迫性尋藥用藥特征。-較長時間較高劑量的使用阿片類藥，形成身體依賴性，如果突然降低劑量使用或中斷使用，就將出現(xiàn)戒斷癥狀，產(chǎn)生一系列與阿片類藥原來藥理效應(yīng)相反的戒斷反應(yīng)，即反跳現(xiàn)象。典型的阿片效應(yīng)和阿片戒斷反應(yīng)激動不安痛覺過敏激動不安痛覺過敏心率加快血壓上升皮膚發(fā)冷，汗毛豎立瞳孔擴大胃腸蠕動加快腹瀉、嘔吐、流淚、流涕、出汗、打哈欠精神松弛鎮(zhèn)痛心率減慢血壓下降皮膚溫暖感瞳孔縮小腸蠕動降低便秘可卡因?可卡因有很強的精神依賴性潛力，用藥后產(chǎn)生欣快，使用藥者對其有持續(xù)的渴求。-急性效應(yīng)除欣快外，還有過度健談、刻板行為、失眠、體重減輕和中毒性精神?。ɑ糜X、失去自我表現(xiàn)判斷能力）。-長期大量濫用能產(chǎn)生身體依賴性，斷藥后出現(xiàn)疲乏、抑制、睡眠延長，饑餓感增加。大麻-急性效應(yīng)一欣快感及某種“洋洋自得”的感覺當用藥者是單獨一人時表現(xiàn)嗜睡和松弛感若用藥直是數(shù)人相處時，嗜睡不明顯，而自發(fā)唱歌、傻笑等。-長期吸食大麻停用后一般不出現(xiàn)嚴重的戒斷癥狀，但部分濫用者吸用高活性大麻樹脂，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀。最明顯的是激怒不安，語言不清，厭食、增加出汗、輕度惡心，體重下降，體溫升高，手顫抖。鎮(zhèn)靜催眠藥-兼有精神依賴性和身體依賴性-對這類藥物產(chǎn)生依賴性多數(shù)情況是從醫(yī)療用藥開始。?治療失眠、焦慮、逐漸加大劑量和用藥次數(shù)，發(fā)展到該藥成為用藥者生活中的一部分。停藥后出現(xiàn)焦慮、失眠、驚厥等戒斷癥狀。用藥者非常害怕體驗戒斷造成的痛苦，精神上渴求繼續(xù)用藥。苯丙胺類-有很強精神依賴性潛力?急性效應(yīng)一明顯欣快，精神興奮，性欲亢進，對食欲和睡眠要求降低，大劑量可引起暴力和中毒性精神病。-長期應(yīng)用可產(chǎn)生身體依賴性，戒斷癥狀表現(xiàn)為持久的睡眠，全身疲乏無力，精神萎靡，抑郁，飲食過量，渴求用藥強烈欲望。致幻劑?一類產(chǎn)生感知、思維和感覺狀態(tài)改變的精神毒性物質(zhì)，亦稱為“擬精神病藥”。-人用了這類藥物達到一定劑量時會出現(xiàn)一種狂喜、心醉神迷之感，并產(chǎn)生幻覺。四、藥物成癮的神經(jīng)生物學(xué)藥物成癮是慢性、復(fù)發(fā)性腦疾病。對成癮發(fā)生過程的腦神經(jīng)組織的適應(yīng)性變化的研究將導(dǎo)致更為有效的治療方法和策略的出現(xiàn)。探明藥物成癮的機制是當前世界神經(jīng)科學(xué)的前沿課題。藥物依賴性的實驗方法精神依賴性的動物模型：自身給藥行為(self-administration,SA)藥物辯別刺激行為(drugdiscriminatestimulate,DD)條件性位置偏愛行為(conditionedplacepreference,CPP)身體依賴性的試驗方法1、催促戒斷試驗(piecipitated witlidiawaltest)2、自然戒斷試驗(spontaneousor naturalwithdrawaltest)3、替代試驗(substitutedtest)哺乳動物和人的腦內(nèi)都有感受獎賞效應(yīng)的特定腦區(qū)各特定腦區(qū)之間有神經(jīng)纖維聯(lián)系，形成神經(jīng)環(huán)路，構(gòu)成中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)。大腦額葉皮質(zhì)(pre-fiontalcontex,PFC)、前腦內(nèi)側(cè)束，包括海馬hippocampums,HIP)卜丘.腦(hypothalamu.HP)腹側(cè)被蓋區(qū)(ventialtegmentalareai\VTA)伏隔核(nucleusaccumbens,NAC)是感受獎賞效應(yīng)最強烈的區(qū)域是依賴性藥物對人產(chǎn)生欣快效應(yīng)和使動物建立自身給藥行為、辯別刺激和條件性位置偏愛效應(yīng)的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)。但不同類型藥物激發(fā)獎賞效應(yīng)的腦區(qū)有所不同。苯丙胺、”卡因和苯環(huán)利定主要作用在NAC的殼區(qū)和內(nèi)側(cè)額葉皮旗(MPF)o嗎啡、海洛因等阿片類藥物作用于HIP背側(cè)，中央灰M(centralgray,CC),NAC，下丘腦外側(cè)(hypothalamuslateral,HPL)杏仁核(amygdala,AMYG)等多個腦區(qū)。阿片、可卡因、安非他明、乙醇、尼古丁和大麻酚等致依賴性藥物給藥期間從VTA神經(jīng)元末梢釋放的DA增加，提高相應(yīng)腦區(qū)DA神經(jīng)元的興奮，產(chǎn)生獎賞效應(yīng)。但它們增強多巴胺神經(jīng)元的興奮性的神經(jīng)環(huán)路有明顯差別。海洛因、嗎啡等阿片類藥物降低抑制性中間神經(jīng)元的抑制性調(diào)節(jié)作用，使多巳胺神經(jīng)元脫抑制而增強其興奮性，產(chǎn)生欣快作用。中樞興奮劑直接作用于多巴胺神經(jīng)元一一遞質(zhì)囊泡大量釋放多巳胺遞質(zhì)到突觸間隙，又阻止突觸前膜對DA的重吸收，一一突觸間隙有較高濃度的多巴胺與突觸后膜上多巳胺受體結(jié)合，激活多巴胺神經(jīng)元,提高多巴胺神經(jīng)元興奮性，產(chǎn)生很強的欣快效應(yīng)和中樞興奮。大量腦功能的調(diào)節(jié)常常涉及許多不同環(huán)路。生物學(xué)上關(guān)鍵的獎賞現(xiàn)象的每個特征不是由單個腦環(huán)路決定的。許多依賴性藥物的獎賞功能也不像是由單個環(huán)路調(diào)控的。依賴性藥物長期給藥產(chǎn)生的慢性效應(yīng)所涉及的腦環(huán)路1、 調(diào)控急性獎賞效應(yīng)的那些環(huán)路，2、 學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)環(huán)路也參與依賴性藥物獎賞內(nèi)感受刺激信息的處理和貯存。成癮領(lǐng)域研究的焦點是了解依賴性藥物的急性作用是如何轉(zhuǎn)變成具有成癮特征的慢性作用。藥物急性效應(yīng)本身無法解釋成癮，它需要腦有關(guān)特定區(qū)域?qū)χ貜?fù)給藥產(chǎn)生的適應(yīng)性。這些適應(yīng)性包括腦中改變神經(jīng)環(huán)路功能的特定神經(jīng)元的變化，并最終導(dǎo)致具有成癮特征的行為異常。藥物激活神經(jīng)遞質(zhì)受體，通過細胞內(nèi)信使生化級聯(lián)產(chǎn)生各種效應(yīng)。它包括-G-蛋白偶聯(lián)細胞外受體與細胞內(nèi)的效應(yīng)器蛋白(腺昔酸環(huán)化酶(AC)、cGMP磷酸二酶、磷脂酶C(PLC)、離子通道等),?第二信使(環(huán)核昔酸CAMP和cGMP、鈣離子、磷脂肌醇產(chǎn)物(IP3、DAG)蛋白質(zhì)磷酸化(蛋白質(zhì)磷酸化作用己被認為是生物調(diào)節(jié)的最后共同通路)。慢性給藥引起許多細胞內(nèi)信使通路的適應(yīng)性變化，其中了解較多的適應(yīng)性變化是阿片藥物慢性給藥出現(xiàn)的CAMP通路上調(diào)。阿片藥物慢性給藥出現(xiàn)的某些適應(yīng)性變化，在轉(zhuǎn)錄水平的介導(dǎo)是通過轉(zhuǎn)錄因子CAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementbmdingprotein,CREB)。AFosB：一種藥物成癮的關(guān)鍵因子AFosB是轉(zhuǎn)錄因子Fos家庭的成員，其與Jim家族成員聚合二聚物形成活潑的激活劑蛋白-1(activatorproteiii-LAP-1)轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物。它結(jié)合到存在于許多控制它們轉(zhuǎn)錄的基因的調(diào)節(jié)區(qū)的AP-1部位。藥物急性給藥僅有輕度誘導(dǎo)。當重復(fù)給藥時AFosB同型物由于高度穩(wěn)定性而累枳，最終變成這些神經(jīng)元中占優(yōu)勢的Fos樣蛋白。復(fù)吸的生物學(xué)機制藥物強化效應(yīng)經(jīng)典地分為心理動機上的兩種不同成分渴望心理：具有趨向行為的特征，出現(xiàn)尋藥強烈欲望和驅(qū)動力。滿意感覺(獎賞效應(yīng))：出現(xiàn)強化效應(yīng)的第二種成分，用藥者處于欣快和滿足狀態(tài)，尋藥的驅(qū)動力降低或消失。?中樞D1和D2多巳胺受體都參與介導(dǎo)藥物的強化效應(yīng)，但它們分別調(diào)控藥物強化效應(yīng)的不同成分。?藥物激活D2受體出現(xiàn)渴望心理和強烈的尋藥行為；激活D1受體，獲得滿足，尋藥行為消失。復(fù)吸是強烈渴求心理所驅(qū)使的復(fù)吸的動物模型證明有三種刺激可以誘發(fā)復(fù)吸：?應(yīng)激?與藥物相關(guān)的環(huán)境暗示?濫用藥物低劑量激發(fā)給藥由圖可見，誘發(fā)復(fù)吸的因素較多，有多個神經(jīng)核團和通路參與調(diào)控，所以，消除復(fù)習(xí)行為存在較大困難。藥物濫用的危害藥物濫用對健康對社會都會帶來嚴重危害。損害健康藥物濫用導(dǎo)致藥物成癮，形成一種周期性發(fā)作的慢性腦疾病。成癮者腦功能發(fā)生病理性變化，人格異常，具偏執(zhí)型和分裂型人格特征；易出現(xiàn)緊張、抱怨、逃避等變態(tài)心理和自卑感、無能感，行為輕率，缺乏自我控制能力和認知能力，或有反社會人格(antisocialpersonality)和反社會行為(antisocialbehavior)。?成癮者腦內(nèi)某些特定腦區(qū)發(fā)生形態(tài)學(xué)的改變。腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元形態(tài)變小胞內(nèi)酪氨酸羥化酶活性增高，神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白增加，神經(jīng)微統(tǒng)蛋白減少，損傷從腹側(cè)被蓋區(qū)到伏隔核的細胞軸漿運輸。?戒斷癥狀嚴重折磨濫用者的精神和肉體，有的癥狀如驚厥甚至使人致命。?各類依賴性藥物不僅損害神經(jīng)系統(tǒng)，也明顯的損害免疫系統(tǒng)，造成各種感染?尤其靜脈注射依賴性藥物使濫用者出現(xiàn)感染合并癥，最常見的有化膿性感染和乙型肝炎，近年來又出現(xiàn)令人擔憂的艾滋病感染問題。靜脈濫用毒品者(IVdrugabusers.IVDAs)中HIV陽性者所占比例上升。美國的AIDS患者中有28%是IVDAs；HIV陽性或患AIDS的IVDAs己成為傳播HIV