藥理學(xué)-廣譜抗生素

廣譜抗生素

(“broad-spectrum”antibiotics)

四環(huán)素類

氯霉素類

(TetracyclinesandChloramphenicols)一四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)基本母核：氫化駢四苯（菲烷）兩性物質(zhì)：酸中穩(wěn)定，堿中易破壞，故藥用其鹽酸鹽，粉針劑水溶液不穩(wěn)定，臨用前配制2天然品金霉素、土霉素、四環(huán)素和地美環(huán)素金霉素不良反應(yīng)多，僅外用人工半合成品

多西環(huán)素（強力霉素）、米諾霉素、美他環(huán)素

分類3（一）四環(huán)素類抗生素的共性Tetracyclines快速抑菌劑，常規(guī)濃度時有抑菌作用，高濃度對某些細菌呈殺滅作用廣譜抗菌劑51、抗菌譜抗菌活性：G+>G-，但由于對G+耐藥性及有更好的抗菌藥，很少應(yīng)用G+：葡萄球菌最高，化膿性鏈球菌與肺炎球菌其次，腸球菌不敏感G-：對大腸桿菌、弧菌屬、彎曲桿菌、布魯桿菌等有較好活性，對變性桿菌及銅綠假單孢菌不敏感6

厭氧菌:脆弱桿菌、梭形桿菌、放線菌作用弱，一般不用肺炎支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、放線菌多西環(huán)素可首選間接抑制阿米巴原蟲土霉素對病毒與真菌無效1、抗菌譜72、抗菌作用特點活性強弱

米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他

地美>四環(huán)素>土霉素土霉素腸道阿米巴痢疾金霉素外用結(jié)膜炎、沙眼8與細菌核糖體30S亞基特異結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)始動復(fù)合物的形成，并抑制氨基酰t-RNA與mRNA-核糖體復(fù)合物結(jié)合，抑制肽鏈延長和細菌蛋白質(zhì)合成增加細胞膜通透性，胞內(nèi)重要成分外漏，從而抑制DNA復(fù)制主動轉(zhuǎn)運進入G-菌體內(nèi)抑菌，高濃度殺菌3、抗菌作用機制94、耐藥性機制漸進型，易產(chǎn)生交叉耐藥性產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因，增加藥物排出藥物促進核糖體保護蛋白基因表達增加，使藥物到達核糖體減少細菌產(chǎn)生滅活酶101.吸收口服吸收不規(guī)則，且不完全，易受食物的影響，多西環(huán)素93%、米諾環(huán)素100%含二、三價金屬陽離子（Ca2+,Mg2+,Al3+,

Fe2+,3+等

）的藥物（堿性藥、H2受體阻斷藥）和食物（牛奶）妨礙吸收與金屬離子形成不吸收的絡(luò)合物抗酸藥降低胃液酸度，不利于吸收5、體內(nèi)過程112.血漿蛋白結(jié)合率：差異較大土霉素20％~40%，四環(huán)素65%米諾環(huán)素和多西環(huán)素80~95%3.

組織分布廣，腦脊液中濃度低沉積于骨及牙組織和牙釉質(zhì)內(nèi)米諾環(huán)素進入血腦屏障四環(huán)素可透過胎盤屏障5、體內(nèi)過程124.代謝和排泄：以原形經(jīng)腎小球濾過，經(jīng)腎臟排出多西環(huán)素和米諾環(huán)素，肝臟代謝多數(shù)Tetracyclines可形成肝腸循環(huán)5、體內(nèi)過程136、臨床應(yīng)用首選藥立克次體感染：斑疹傷寒、立克次體痘、恙蟲病、Q熱、非典型肺炎多西環(huán)素衣原體感染：肺炎、鸚鵡熱、非特異性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、包涵體結(jié)膜炎和沙眼多西環(huán)素支原體感染：非典型肺炎，非典型尿道炎多西環(huán)素或大環(huán)內(nèi)酯146、臨床應(yīng)用螺旋體感染：慢性游走性紅斑和回歸熱多西環(huán)素或青霉素類細菌性感染：腹股溝肉芽腫、霍亂、布魯菌病，均為首選次選G-球菌和桿菌、G+桿菌感染雅司病、梅毒、腦膜炎、頸面部、腹腔、胸腔感染等151.胃腸道反應(yīng)－局部刺激

與劑量有關(guān)減少用量或與食物同服，可緩解7、不良反應(yīng)162.二重感染(菌群交替癥)長期服用廣譜抗生素后，敏感菌被抑制，不敏感菌大量繁殖老幼和體質(zhì)衰弱、抵抗力低，+糖皮質(zhì)激素+抗腫瘤藥+抗代謝藥的患者①真菌病(抗真菌藥):口腔鵝口瘡、腸炎②偽膜性腸炎（難辨梭菌）:停藥并口服萬古霉素及甲硝唑173.影響骨、牙生長（與Ca2+結(jié)合）

孕婦、哺乳期婦女，8歲以下的兒童禁用4.肝毒性

長期大量口服或靜脈給予，藥物沉積肝細胞線粒體，脂肪代謝紊亂5.腎毒性

多西環(huán)素多見7、不良反應(yīng)187、不良反應(yīng)6.光毒性藥物在皮膚沉積，吸收UV7.腦假瘤頭痛、顱內(nèi)壓升高、視神經(jīng)乳頭水腫8.前庭反應(yīng)頭暈、眼花、惡心、嘔吐，與藥物聚積內(nèi)耳淋巴液9.過敏反應(yīng)：蕁麻疹、多形性紅斑、血管神經(jīng)性水腫、藥熱和皮疹19（二）各種四環(huán)素類抗生素特點及應(yīng)用1、四環(huán)素（tetracycline）土霉素（terramycin；oxytetracycline）口服吸收不完全，空腹吸收較好。口服后2－4h達血藥峰濃度血漿蛋白結(jié)合率較低，可滲入胸腔和腹腔，易在骨髓、骨骼和牙齒沉積，也易進入乳汁及胎兒循環(huán)能在肝內(nèi)積聚，通過膽汁排入腸道，形成肝腸循環(huán)21抗菌特點廣譜快速抑菌劑G（+）<青霉素、頭孢G（-）<氨基糖苷、氯霉素主要用于立克次體病、衣原體病、支原體病及螺旋體病的臨床治療1、四環(huán)素（tetracycline）土霉素（terramycin；oxytetracycline）22長效四環(huán)素類，遇光不穩(wěn)定脂溶性大，口服吸收快而完全，且不受食物影響，吸收率達90~95％，2h達峰濃度，t1/216~18h與血漿蛋白結(jié)合率高，能很快分布到全身并易進入細胞內(nèi)2、多西環(huán)素（doxycycline，脫氧土霉素，強力霉素）23肝腸循環(huán)顯著，分布廣，腦脊液中可達較高濃度90％由糞便排泄，主要為無活性的結(jié)合物或絡(luò)合物，故對腸道菌群影響極小，很少引起腹瀉或二重感染，為腎衰患者最安全藥物之一Doxycycline24抗菌活性強，具強效、速效和長效的特點，對耐藥金葡菌有效取代四環(huán)素作為首選或次選藥，可用于治療呼吸道感染，老年慢性支氣管炎，肺炎等腎外感染伴腎衰竭者及膽道感染其他感染：酒糟鼻、痤瘡等不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、舌炎、口腔炎和肛門炎；易致光毒性Doxycycline25口服吸收快而完全，吸收率100%，2～3h達峰濃度脂溶性最大，組織滲透性好（中樞），肝、膽、肺、扁桃體、淚、痰和唾液等均能達有效治療濃度，對前列腺組織穿透性更好，也能進入乳汁、羊水和脊髓，在腦組織和腦脊液也可達到較高濃度3、米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）26抗菌作用最強，對四環(huán)素耐藥菌仍敏感對G+>G-，對肺炎支原體、沙眼衣原體和立克次體等有較好抑制作用主要用于沙眼衣原體所致的性病、淋病、奴卡菌病和酒糟鼻易穿透皮膚，適應(yīng)于痤瘡肝代謝，尿和糞排出原形藥物較少可逆性前庭反應(yīng)：多見，運動失調(diào)，一般不作首選Minocycline27二、氯霉素類抗生素chloramphenicolchloramphenicol由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生抗生素，可用化學(xué)合成方法大量產(chǎn)生廣譜抗生素，多數(shù)情況下抑菌291、抗菌譜抗菌活性：G+<G-低濃度時即對流感桿菌、腦膜炎球菌和淋球菌具有強大殺菌作用對大多數(shù)腸桿菌科細菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉桿菌敏感厭氧菌有效梭形桿菌、脆弱桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)梭菌等支原體、衣原體、立克次體、螺旋體有效分枝桿菌、病毒與真菌：無效30與70S核糖體的50S亞基上的肽酰基轉(zhuǎn)移酶可逆結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，從而抑制肽鏈的延伸和蛋白質(zhì)合成

哺乳動物真核細胞線粒體70S與細菌線粒體70S核糖體相似，高濃度產(chǎn)生骨髓毒性

與大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素類競爭拮抗2、作用機制313、耐藥性產(chǎn)生滅活酶，特異性的乙酰轉(zhuǎn)移酶改變細胞膜通透性銅綠假單孢菌（綠膿桿菌）沙雷菌大腸桿菌32吸收：口服吸收迅速完全，肌注易結(jié)塊分布：血漿蛋白結(jié)合率50~60%，分布廣，脂溶性大易透過血腦屏障，無論腦膜有無炎癥，腦脊液中均可達治療濃度能透過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，可分泌到乳汁進入胞內(nèi)，抑制胞內(nèi)菌，故對傷寒桿菌等細胞內(nèi)感染有效4、體內(nèi)過程33代謝與排泄90%的藥物在肝內(nèi)與葡萄醛酸結(jié)合生成無活性產(chǎn)物，經(jīng)腎小管分泌排出5%~10%的原形藥物從腎小球濾過由尿液排泄，可在尿中達有效治療濃度。t1/2為1.5~4h肝藥酶抑制劑體內(nèi)過程34細菌性腦膜炎（流感嗜血桿菌）和腦膿腫，特別適用耐阿莫西林菌株和青霉素過敏的患者氯霉素＋青霉素是治療腦膿腫的首選傷寒及副傷寒：選用氟喹諾酮類或第三代頭孢耐藥菌誘發(fā)的嚴重感染：備選藥立克次感染：斑疹傷寒、Q熱對四環(huán)素過敏者+其他抗菌藥：腹腔或盆腔感染細菌性眼部感染

臨床應(yīng)用35人骨髓造血細胞內(nèi)線粒體的核蛋白體亦屬70S，高劑量氯霉素可影響之可逆性抑制貧血，白細胞和血小板減少劑量依賴性，停藥不可逆再生障礙性貧血與劑量、療效無關(guān)，可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)不良反應(yīng)1.抑制骨髓造血功能362、灰嬰綜合癥（循環(huán)衰竭）早產(chǎn)兒及新生兒因肝內(nèi)葡糖酸轉(zhuǎn)移酶活性不足，氯霉素與葡萄糖醛酸結(jié)合力低下，加上腎臟排泄力低，可出現(xiàn)體內(nèi)蓄積中毒少食、呼吸困難、心血管性虛脫、皮膚發(fā)白和發(fā)紺和休克373.其他胃腸道反應(yīng)及二重感染6-磷酸葡萄脫氫酶缺乏的患者則易誘發(fā)溶血性貧血末梢神經(jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、視力障礙、視神經(jīng)萎縮及失明失眠、幻視、幻聽和中毒性精神病偶見皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫及接觸性皮炎、結(jié)膜炎等長期口服可因腸道菌群被抑制而使維生素K合成受阻，誘發(fā)出血傾向38藥物天然人工半合成大環(huán)內(nèi)酯類14：紅霉素16：乙酰螺旋霉素、麥迪霉素14：克拉霉素、羅紅霉素15：阿奇霉素16：羅他霉素、交沙霉素林可霉素類林可霉素克林霉素氨基苷類鏈霉菌：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素小單孢菌：慶大霉素、西索米星、小諾米星阿米卡星、奈替米星四環(huán)素類金霉素、土霉素、四環(huán)素、地美環(huán)素多西環(huán)素（強力霉素）、米諾霉素、美他環(huán)素氯霉素類氯霉素氯霉素39藥物抗菌機制耐藥機制大環(huán)內(nèi)酯類（快速抑菌劑）與細菌50S亞基結(jié)合，阻礙pro合成產(chǎn)生滅活酶；靶位改變；主動外排增加林可霉素類（快速抑菌劑）同大環(huán)內(nèi)酯類與大環(huán)內(nèi)酯交叉耐藥氨基苷類（靜止期殺菌）抑制pro合成多個環(huán)節(jié)增加胞漿膜通透性鈍化酶；膜通透性改變；靶位修飾改變四環(huán)素類（快速抑菌劑）與細菌30S亞基結(jié)合，抑制pro合成；增加膜通透性泵出基因；滅活酶；核糖體保護蛋白基因表達增加氯霉素類（快速抑菌劑）同大環(huán)內(nèi)酯類滅活酶；膜通透性改變；40藥物抗菌譜臨床應(yīng)用（首選）大環(huán)內(nèi)酯類G(+)、部分G(-)、厭氧球菌、軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體軍團菌病、彎曲桿菌致敗血癥、腸炎、支原體肺炎、沙眼衣原體致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、白喉帶菌者林可霉素類G（+）需氧、G+/-厭氧菌金葡菌所致急、慢性骨髓炎和關(guān)節(jié)感染，厭氧菌氨基苷類G（-）桿菌敏感需氧G（-）桿菌所致全身感染鏈霉素－鼠疫、兔熱病、結(jié)核四環(huán)素類G+>G-、厭氧菌立克次體、肺炎支原體、衣原體、螺旋體、放線菌多西環(huán)素可首選氯霉素類G+<G-、厭氧菌支原體、衣原體、立克次體、螺旋體氯霉素＋青霉素是治療腦膿腫的首選傷寒及副傷寒41藥物不良反應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類胃腸道反應(yīng)；肝損害；過敏性藥疹林可霉素類胃腸道反應(yīng)；偽膜性腸炎；過敏反應(yīng)氨基苷類耳毒性；腎毒性神經(jīng)；肌肉接頭阻滯；過敏反應(yīng)

四環(huán)素類胃腸道反應(yīng)；二重感染；影響骨、牙生長；肝腎毒性氯霉素類抑制骨髓造血功能：可逆及不可逆灰嬰綜合癥；胃腸道反應(yīng)及二重感染誘發(fā)出血42G+球菌：金葡菌、溶