膽囊癌管理偶然診斷的GBC及新輔助治療主要內(nèi)容

膽囊癌管理：偶然診斷的GBC及新輔助治療主要內(nèi)容美國(guó)肝膽胰學(xué)會(huì)于2014年1月15日主辦了一場(chǎng)專家共識(shí)會(huì)議旨在回顧當(dāng)前有膽囊癌（laddera，GB）以建立實(shí)踐指南總體上在GBC高發(fā)區(qū)，膽囊標(biāo)本常規(guī)應(yīng)包括至少3塊組織切片以及膽囊管邊緣。對(duì)于不典型增生或已診斷為癌的標(biāo)本，應(yīng)廣泛取樣。若患者適合手術(shù)則直徑>1和影像學(xué)證實(shí)有血管蒂的膽囊息肉應(yīng)行為GBC的患者至少應(yīng)行橫斷面對(duì)比成像和診斷性腹腔鏡檢查。淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)充分評(píng)估任何可疑區(qū)域淋巴結(jié)、主動(dòng)脈腔靜脈區(qū)域淋巴結(jié)，至少獲得6個(gè)淋巴結(jié)標(biāo)本。確診有N2區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者不會(huì)獲益于根治術(shù)，應(yīng)接受全身（或姑息治療早期腫（T1b～2期）的首次切除術(shù)應(yīng)包括臨近肝臟組織的整塊切除。除非患者處于晚期或體能狀態(tài)差膽囊切除術(shù)后病理偶然診斷為T1bT2或T3期的患者，應(yīng)再次手術(shù)切除，包括完全肝門部淋巴結(jié)清掃以及為達(dá)到切緣陰性（R0）的膽管切除。術(shù)前分期為T3或T4N1期的患者應(yīng)參與新輔助化療的臨床試驗(yàn)。對(duì)于T2～T4N1期GBC患者R0切除術(shù)后應(yīng)行全身輔助化療和（或）化放療。偶然診斷的GBC的評(píng)估和治療膽囊切除術(shù)后偶然診斷為GBC的患者再手術(shù)的主要原因包括較高的殘留病變發(fā)病率、進(jìn)一步分期對(duì)預(yù)測(cè)生存及指導(dǎo)輔助治療的能力、再手術(shù)是否能改善患者的預(yù)后。1.殘留病灶的發(fā)病率殘留病灶的發(fā)病率因腫瘤原發(fā)灶的分期而不同。任何部位的殘留病灶在T1期患者中的發(fā)病率為37.5%T2期為56.7%T3期為77.3%。肝臟（或淋巴結(jié)殘留病灶的發(fā)病率則較低一（T1～T3期為12%～46%。一項(xiàng)21家歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)，T2～T3期患者中腫瘤殘留病灶的發(fā)病率高達(dá)82%。腹探查術(shù)中殘留病灶的發(fā)病率為72%。2.再切除術(shù)和生存結(jié)局目前尚缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)，但觀察性研究表明，完全切除殘留病灶能改善生存。歐洲協(xié)作組織（法國(guó)外科學(xué)會(huì)GBC組）究現(xiàn)行次除術(shù)的患者5年生存率可達(dá)41%，而未行手術(shù)的患者僅為15%。這也證明了無(wú)論再次手術(shù)時(shí)是否有殘留病灶，完全性R0切除均有生存優(yōu)勢(shì)。最近，多倫多大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，接受根治性手術(shù)的患者生存改善，這也支持著再次行切除術(shù)的意義。根據(jù)T分期分別評(píng)估患者預(yù)后，再次切除手術(shù)能改善T～T3期患者的生存。多數(shù)作者認(rèn)為T1a期腫瘤只需行膽囊切除，而T1b期腫瘤是否需再次手術(shù)仍有爭(zhēng)議馬爾可夫決策分析顯示T1b期腫瘤患者再手術(shù)可提高5年生存率（85.7%：61.3%）;患者年齡越輕，生存獲益越多；生存獲益和性別無(wú)關(guān)最近一項(xiàng)基于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究也證實(shí)了相似的結(jié)果，根治術(shù)可提高T1b期腫瘤患者的生存期，而非T1a期因此偶然發(fā)現(xiàn)的T1bT2和T3期GBC是再手術(shù)的適應(yīng)證。3.術(shù)前評(píng)估: 正電子發(fā)射斷層成像（post emissiontomograph，PET）的作用高品質(zhì)橫斷面CT或磁共振成（MRI是標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法PET檢查的價(jià)值尚不清楚。紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（MemorialSlrC研究小組發(fā)現(xiàn)當(dāng)PET檢查評(píng)估偶然發(fā)現(xiàn)GBC患者時(shí)，僅改變15%患者的治療方案。Shukla等報(bào)道了術(shù)前PET的經(jīng)驗(yàn)。然而，當(dāng)多排CT檢查未能明確M1期患者病變時(shí)，多久做一次PET檢查仍不明確。此外33%不可手術(shù)的患者中CT檢查為陰性卻可被PET正確診斷，但這個(gè)分析僅納入3PET-CT可改變38%行CT或MRI推斷PT檢查有提高疾病診斷率的獨(dú)特作用。再手術(shù)前PET檢查的作用仍未明確，但當(dāng)CT有可疑的影像學(xué)特征時(shí)，可選擇性行PET檢查。4.手術(shù)方案（）腹腔鏡探查分期再次手術(shù)時(shí)腹腔鏡探查分期應(yīng)先于剖腹探查Goere等對(duì)一組膽系腫瘤患者實(shí)行了這一方案，發(fā)現(xiàn)其在GBC（37%的患者被鑒定為無(wú)法行切除手術(shù)。然而，這項(xiàng)研究并未包括偶然診斷為GBC的患者，只涉及到術(shù)前影像學(xué)已發(fā)現(xiàn)較為明顯膽囊腫塊的患者。當(dāng)研究?jī)H集中在偶然診斷為GBC的患者時(shí)C剖腹探查前接受腹腔鏡探查分期的患者中，20%可通過(guò)腹腔鏡檢查確診有括T3首于T3化和（或）切緣陽(yáng)性的患者時(shí)，其應(yīng)用價(jià)值似乎是最高的。（）切口的切除鑒于腹腔鏡膽囊切除可能造成腫瘤污染，一些作者提倡再次手術(shù)時(shí)行切口切除，以降低切口轉(zhuǎn)移率。然而，并沒(méi)有文獻(xiàn)支持這種做法。Fuks等報(bào)道54僅1死于腹膜轉(zhuǎn)移。切口切除并不能改善生存，且切口疝的發(fā)生率為15%。等也得到了相似的結(jié)論，切口轉(zhuǎn)移和全身腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)，但切口切除不能改善生存。因此，不必常規(guī)行切口切除。（）淋巴結(jié)清掃淋巴結(jié)受累的幾率和T分期有關(guān)T1bT2和T3期患者淋巴結(jié)受累發(fā)生率分別為12%和45%。一項(xiàng)2009年的SEER研究表明，在T1b期和T2期患者中，與單純根治術(shù)相比，淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合根治術(shù)能改善生存。其他研究發(fā)現(xiàn)，切除≥5個(gè)淋巴結(jié)能改善生存?？傮w上，推薦切除6個(gè)淋巴結(jié)以便準(zhǔn)確分期。然而，多數(shù)研究所報(bào)道的淋巴結(jié)清掃的中位數(shù)量?jī)H為2或3個(gè)這表明需進(jìn)一步改善該領(lǐng)域現(xiàn)狀。N2區(qū)淋巴結(jié)的活組織檢查對(duì)預(yù)后是有益的，并可用于制訂手術(shù)方式。然而，標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)僅局限于肝十二指腸韌帶內(nèi)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍（如腹腔或主動(dòng)脈旁）并不能改善預(yù)后，這是因?yàn)檫h(yuǎn)處淋巴結(jié)受累時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（）肝切除范圍肝切除的目的是獲得R0切除常規(guī)的肝大部分切除和肝部分切（非解剖的床）準(zhǔn)肝Ⅳb/Ⅴ段不增加并發(fā)癥，這已被多項(xiàng)研究反復(fù)證實(shí)。只要切緣陰性，應(yīng)更少地切除肝組織。（）膽管切除術(shù)與肝大部分切除術(shù)類似，常規(guī)的膽管切除術(shù)并未改善生存，反而增加并發(fā)癥。此外，膽管切除并不能獲取更多的淋巴結(jié)標(biāo)本。因此，不應(yīng)常規(guī)行膽管切除術(shù)。只有在膽囊切除時(shí)膽囊管邊緣呈陽(yáng)性或需完成腫瘤學(xué)上切緣陰性的再次切除術(shù)時(shí)，才實(shí)施膽管切除術(shù)。膽囊切除術(shù)后應(yīng)給予充足的時(shí)間來(lái)治療門靜脈炎癥，這將有助于辨認(rèn)和保護(hù)膽管結(jié)構(gòu)。5.共識(shí)意見(jiàn)（除非晚期腫瘤或體能狀態(tài)差膽囊切除術(shù)后病理偶然診斷為GBC的患者T1b、T2或T3期）應(yīng)行再次切除術(shù)。（2）再次手術(shù)前，患者應(yīng)行高分辨率橫斷面CT或MRI成像；應(yīng)選擇性地行PET檢查，以進(jìn)一步證實(shí)CT或MRI特征。（3）腹腔鏡探查分期應(yīng)先于剖腹手術(shù)，尤其是T3期和具有不良病理特征的患者。不推薦常規(guī)行切口切除。（4）再次手術(shù)應(yīng)包括肝門和肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃。不推薦常規(guī)行淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃。（再手的的達(dá)到R0切除非到R0常規(guī)行肝大部分切除和（或）膽管切除術(shù)。GBC新輔助治療和輔助化放療的進(jìn)展1.GBC流行病學(xué)和預(yù)后每年，全世界有超過(guò)14萬(wàn)人罹患GBC，超過(guò)10萬(wàn)例患者死于該病。女性較男性患者多；在美國(guó)，拉丁裔人群和阿拉斯加原住民的患病率特別高。多數(shù)患者確診時(shí)即已處于腫瘤晚期，5年生存率<10%。早期手術(shù)可愈僅患（10%）適合手術(shù)，這也進(jìn)一步縮減了總生存率。2.GBC術(shù)后全身輔助化療的作用因?yàn)槿狈Β窦?jí)證據(jù)（Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有關(guān)輔助治療的指南推薦意見(jiàn)是基于回顧性研究數(shù)據(jù)和專家意見(jiàn)。通過(guò)回顧SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，研究者發(fā)現(xiàn)，輔助化放療可提高局部進(jìn)展期腫瘤患者（淋巴結(jié)或肝轉(zhuǎn)移）的生存。一項(xiàng)日本Ⅲ助氟尿嘧啶和絲裂霉素化療能改善GBC患者生。近，項(xiàng)助治膽腫瘤薈分析現(xiàn)與單純手術(shù)相比，輔助治療并未顯著改善膽系腫瘤患者（其中絕大多數(shù)患者為GBC）的生存。行R1切除術(shù)的患者從輔助化放療或化療中獲益最多?；仡櫺詳?shù)據(jù)是有限的。因?yàn)槎鄶?shù)被納入研究的患者并未行擴(kuò)大手術(shù)，所以根治術(shù)后輔助治療對(duì)于T1b～T2期患者的真正益處仍不確定。梅奧診所完成的一項(xiàng)回顧性研究表明，多數(shù)患者行擴(kuò)大根治術(shù)后輔助化放療能顯著改善生存。因此，Ⅱ期或更晚期的GBC患者應(yīng)行術(shù)后輔助治療?；煱魉麨I、氟尿嘧啶類藥物或以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療?？偟膩?lái)說(shuō)，輔助治療可改善高危病理特征患者（T3～T4、N1～N2、切緣陽(yáng)性）的生存。至于淋巴結(jié)陽(yáng)性和切緣陰性的患者，目前缺乏充足證據(jù)以選擇輔助性化放療。SEER數(shù)據(jù)支持輔助化放療優(yōu)于單獨(dú)化療，但其并未充分記錄化療的相關(guān)數(shù)據(jù)。此外，該數(shù)據(jù)庫(kù)所納入的患者多數(shù)未接受最佳手術(shù)方案，因此切緣陰性的根治術(shù)后輔助化療的優(yōu)勢(shì)尚不明確。在無(wú)證據(jù)的情況下，若再分期確定無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，許多專家將給予淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陰性的患者實(shí)施輔助化療然后鞏固化放療輔助化放療可治療R1/2切緣的患者。3.新輔助治療在局限性GBC患者中的作用新輔助治療在局限性GBC患一研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療并無(wú)優(yōu)勢(shì)。然而，這項(xiàng)研究完成時(shí)，以吉西他濱為主的聯(lián)合治療GBC方案尚未推。外在手分期患中區(qū)域性放療的意義并不理想，這是因?yàn)樵S多患者存在腹膜或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已超出照射區(qū)。鑒于當(dāng)前缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)、本病的侵襲性及根治手術(shù)的并發(fā)癥，臨床試驗(yàn)最好能去探索新輔助治療T3/T4/N1期患者的價(jià)值。晚期膽管癌-02試驗(yàn)已證明，吉西他濱和順鉑的化療方案能使80%患者疾病得到控制，因此這是新輔助治療的最佳方案。4.局部進(jìn)展期和無(wú)法手術(shù)切除的GBC患者的治療局部進(jìn)展期和無(wú)法手術(shù)切除的GBC患者的預(yù)后很差，膽道梗阻、疼痛、惡液質(zhì)和感染可能會(huì)導(dǎo)致死亡。在這些患者中，主要的姑息療法包括經(jīng)皮或內(nèi)鏡植入支架進(jìn)行膽道引流、營(yíng)養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛和胃輕癱的治療。全身藥物治療仍是主要的方法，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療適用于全身狀態(tài)較好的患者［東部腫瘤協(xié)作（EneypG分0～；吉西他濱單藥化療適用于EG評(píng)分為2分在晚期膽管癌-02試驗(yàn)中，晚期GBC患者顯著獲益于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案。替代方案包括吉西他濱聯(lián)合卡培他濱。5.未來(lái)基因和靶向治療靶向治療晚期GBC是很前。前因測(cè)究確許多基因突變位點(diǎn)可成為靶向治療的潛在目標(biāo)包括ERBB2擴(kuò)增PI3K家族基因突變或擴(kuò)增、FGFR突變或融合和染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因的畸變。表皮生長(zhǎng)子體劑如洛和妥抗已于GBC的