卡馬西平抗癲癇藥的臨床藥師監(jiān)護(hù)

卡馬西平抗癲癇藥的臨床藥師監(jiān)護(hù)

根據(jù)這項(xiàng)工作，一名服用卡馬西平的母乳喂養(yǎng)患者向患者提供了母乳，但藥物對嬰兒的副作用也有影響?？R西平(carbamazepine,CBZ)又稱酰胺咪嗪,屬三環(huán)類抗驚厥藥,主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P4503A4代謝為10,11-環(huán)氧卡馬西平。作為一線抗癲癇藥,首選用于治療繼發(fā)性癲癇,包括部分性和全身性發(fā)作。國產(chǎn)卡馬西平片(北京紫竹藥業(yè)有限公司)說明書中提示:卡馬西平能通過胎盤,是否致畸尚不清楚,妊娠早期需慎用;本品能分泌入乳汁,約為血藥濃度60%,哺乳期婦女不宜應(yīng)用。諾華公司卡馬西平片(得理多)說明書中提示:應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)的好處以及可能對嬰兒產(chǎn)生的遠(yuǎn)期不良反應(yīng),在監(jiān)測嬰兒可能發(fā)生的不良反應(yīng)的條件下,服用卡馬西平的母親才可用母乳哺育嬰兒?！恶R丁代爾藥物大典》中也提示:絕大部分抗癲癇藥,尤其是卡馬西平,可于哺乳期使用,正常用量時(shí)是安全的。對于應(yīng)用卡馬西平控制癲癇發(fā)作的哺乳期女性是否可以哺乳,本文介紹了臨床藥師針對1例此類患者的用藥問題,進(jìn)行了從實(shí)驗(yàn)室治療藥物監(jiān)測(TDM)結(jié)果的輔助決策到循證支持的全過程監(jiān)護(hù)。1妊娠合并其它指標(biāo)患者女性,33歲,主訴“停經(jīng)41周,陰道少量流液54小時(shí)”于2009年8月2日收入北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科。患者平素月經(jīng)7/(35～40)天,于2008年10月17日懷孕,停經(jīng)8周時(shí)感惡心、食欲不振等早孕反應(yīng),停經(jīng)4月感胎動,停經(jīng)12+4周B超示宮內(nèi)孕相當(dāng)于11+1周,胎盤低置狀態(tài),左卵巢囊腫,故后推預(yù)產(chǎn)期10天至2009年8月3日。患者孕期行規(guī)律產(chǎn)檢,唐氏篩查為低危,50g葡萄糖負(fù)荷實(shí)驗(yàn)結(jié)果服糖后1h血糖6.3mmol/L,孕38周B超示宮內(nèi)足月,胎兒生長受限可能,現(xiàn)孕39+6周,2009年8月2日早6時(shí)出現(xiàn)少量陰道流液,急來我院,查pH試紙未變色,涂片未見羊齒狀結(jié)晶,考慮未破水?；颊呒韧d癇史16年,2005年底癲癇大發(fā)作1次,后服用卡馬西平單藥控制,未再發(fā)作,無其他合并用藥。孕期一直口服卡馬西平(得理多)100mg,每日兩次,孕期無癲癇發(fā)作。于2008年8月3日行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠,產(chǎn)下一足月嬰兒,Apgar評分均10分,各項(xiàng)指標(biāo)均正常。產(chǎn)婦繼續(xù)服用卡馬西平片,無癲癇發(fā)作。嬰兒生長情況良好。2卡馬西平的血藥濃度檢測分別于剖宮產(chǎn)術(shù)時(shí)和剖宮產(chǎn)術(shù)后第4天早晨患者服藥前采集血清樣本各2mL,并于剖宮產(chǎn)術(shù)后第4天早晨服藥前及服藥后第1、2、3、4、6、7、8、9、11、12h采集乳汁樣本各1mL。應(yīng)用高效液相色譜法分別測定血清中和不同時(shí)間乳汁中卡馬西平濃度,為哺乳期安全應(yīng)用卡馬西平提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。檢測結(jié)果顯示,剖宮產(chǎn)術(shù)中查臍帶血卡馬西平血藥濃度為1.4mg/L,患者于產(chǎn)后第4天早晨服藥前復(fù)查卡馬西平血藥濃度為1.5mg/L(據(jù)上一次服藥15h)?？R西平在乳汁中的藥物濃度結(jié)果見表1。3卡馬西平的濃度對于嬰幼兒來說,母乳是最理想的營養(yǎng)來源,可以提供抗體和刺激嬰幼兒免疫系統(tǒng)的酶,提高嬰幼兒對疫苗的應(yīng)答,降低嬰幼兒發(fā)生腹瀉、肺炎和嬰兒猝死綜合征的危險(xiǎn)。根據(jù)WHO近期的回顧總結(jié),母乳喂養(yǎng)的兒童發(fā)生哮喘、過敏、兒童期癌癥、糖尿病、克羅恩氏病、結(jié)腸炎、心血管疾病以及耳感染的可能性更低,智力發(fā)展水平更高,在學(xué)校的表現(xiàn)更好。基于各種對母乳喂養(yǎng)的有利證據(jù),WHO推薦,所有嬰兒在出生后的6個(gè)月內(nèi)都應(yīng)接受單純的母乳喂養(yǎng)。我們通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn),對哺乳期女性服用卡馬西平的安全性提供循證證據(jù):卡馬西平可通過乳汁分泌,血漿中大約25%～60%的卡馬西平可進(jìn)入乳汁。有文獻(xiàn)報(bào)道,母親哺乳期間服用卡馬西平,嬰兒發(fā)生了膽汁性肝炎,停止母乳喂養(yǎng)后,膽汁淤積緩解,肝功能恢復(fù)。WHO認(rèn)為,服用卡馬西平的女性可以哺乳,但要監(jiān)測嬰兒可能發(fā)生的不良反應(yīng),如黃疸、嗜睡、吸吮困難、嘔吐和體重增長緩慢等。美國兒科協(xié)會(AmericanAcademyofPediatrics)也認(rèn)為服用卡馬西平的女性可以哺乳。我們分別對本例患者在剖宮產(chǎn)時(shí)和剖宮產(chǎn)術(shù)后血清中的卡馬西平濃度進(jìn)行了測定,卡馬西平的濃度分別為1.4mg/L和1.5mg/L。患者自懷孕前至生產(chǎn)后一直服用卡馬西平片,體內(nèi)的卡馬西平濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)而且波動不大。本文結(jié)果還顯示,患者血清中卡馬西平的濃度低于正常范圍(4～20mg/L),但患者的病情控制情況一直較好,且無癲癇發(fā)作、無不良反應(yīng)發(fā)生,說明口服卡馬西平(得理多)100mg每天兩次的維持劑量對該患者是合適的。在本次測定中,患者服藥前卡馬西平的乳汁濃度為0.34mg/L,血藥濃度為1.5mg/L,乳汁中卡馬西平的濃度大約是血漿濃度的23%,與卡馬西平說明書中給出的25%～60%比較接近,因此所測結(jié)果基本可以反映乳汁中卡馬西平濃度的變化規(guī)律。從表1可以看出,乳汁中卡馬西平濃度基本保持在0.3～0.9mg/L之間,由于患者間隔12h規(guī)律服藥1次,每次固定劑量100mg,基本可以反映出每天乳汁中卡馬西平的濃度變化規(guī)律,建議患者避免在卡馬西平乳汁濃度高峰時(shí)哺乳。患者在剖宮產(chǎn)后繼續(xù)服用常規(guī)劑量的卡馬西平控制癲癇發(fā)作。若以每天哺乳1000mL母乳給嬰兒計(jì)算,根據(jù)測定結(jié)果可知嬰兒每日從乳汁中攝入的卡馬西平量約為0.34～0.86mg。根據(jù)藥品說明書,對于患有癲癇的兒童,每天可以服用卡馬西平10～20mg/kg體重,1歲以下的嬰幼兒每天可給予100～200mg,卡馬西平如果直接由乳汁排泄,預(yù)計(jì)接受哺乳的嬰兒允許攝入的劑量應(yīng)是根據(jù)體重調(diào)整后最小治療劑量的2%～7.2%之間。因此,每天由乳汁攝入的總劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于治療劑量,認(rèn)為沒有顯著的藥理學(xué)作用。本文中的嬰兒由乳汁攝入卡馬西平的每日最大量不到1%,即實(shí)際每天經(jīng)母乳攝入的卡馬西平劑量很少,在允許范圍內(nèi),相對安全,可以繼續(xù)哺乳。同時(shí),經(jīng)過咨詢神經(jīng)內(nèi)科、兒科、婦產(chǎn)科高年資臨床醫(yī)生,綜合權(quán)衡母乳喂養(yǎng)的好處以及可能對嬰兒產(chǎn)生的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。只有同時(shí)監(jiān)測嬰兒可能發(fā)生的不良反應(yīng)(如過度嗜睡、皮膚過敏反應(yīng)等),服用卡馬西平的母親才可用母乳哺育嬰兒。根據(jù)卡馬西平乳汁的治療藥物監(jiān)測和證據(jù)檢索,我們向患者解釋了母乳喂養(yǎng)可能的相對危險(xiǎn)和益處,評估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。為確保嬰兒的正常發(fā)育,建議母親應(yīng)特別注意藥物對嬰兒的肝膽系統(tǒng)的不良反應(yīng),建議嬰兒出生后每6個(gè)月隨訪檢查1次,健康檢查需包括神經(jīng)運(yùn)動和體格發(fā)育檢查,以確