生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)原則1

精心整理生物制品生產(chǎn)工藝過程更改管理技術(shù)指導(dǎo)原則序言本指導(dǎo)原則合用于已經(jīng)獲得生產(chǎn)文號的生物制品生產(chǎn)過程等發(fā)生更改的管理技術(shù)指導(dǎo)原則，所指生物制品生產(chǎn)過程更改是指生產(chǎn)者對已獲國家藥品管應(yīng)當(dāng)局同意的生產(chǎn)全過程中的任何過程所進(jìn)行的任何改動。包含從開始生產(chǎn)至終產(chǎn)品的全過程，及與生產(chǎn)相當(dāng)套的協(xié)助設(shè)備。此中包含原液制備，半成品配制及成品分裝等；更改后需從頭申報(bào)按新藥管理的或從頭申請生產(chǎn)文號的不包含在此范圍以內(nèi)。本指導(dǎo)原則第一以國家公布的有關(guān)法例及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，并應(yīng)切合國家的有關(guān)要求，如國家現(xiàn)行GMP規(guī)范要求。一、原則（一）任何生產(chǎn)過程的改動都是以提升產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)，在提升或起碼不改變最先國家同意產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)長進(jìn)行有關(guān)改良。（二）擬進(jìn)行生產(chǎn)過程更改的生產(chǎn)公司應(yīng)向SFDA提出申請，并遞交有關(guān)方案和資料，供給證明資料，說明該更改不惹起產(chǎn)質(zhì)量量的內(nèi)在變化，由SFDA組織專家進(jìn)行審察并確立更改的種類及應(yīng)遞交的有關(guān)資料。二、概括（一）生產(chǎn)過程更改：依據(jù)其對終產(chǎn)質(zhì)量量的影響，一般分為以下3種狀況。1、更改惹起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報(bào)程序進(jìn)行申報(bào)為I類，請參照《藥品注冊管理方法》附件4藥品增補(bǔ)申請注冊事項(xiàng)及申報(bào)資料要求；2、更改可能對產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為II類，需報(bào)SFDA審批；3、一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為III類，需報(bào)SFDA存案。詳見下表。生產(chǎn)更改分類表生產(chǎn)更改內(nèi)容種類一、主要原輔資料原料或開端原資料I培育基或其主要成份II重點(diǎn)原輔料的根源II牛血清及胰酶等II精心整理精心整理二、菌毒種庫及細(xì)胞庫原始種子庫I主代種子庫II工作種子庫III三、生產(chǎn)工藝減少或增添工藝步驟II病毒滅活方法更改I培育時(shí)間更改II分別、純化方法更改II參數(shù)更改II緩沖液III生產(chǎn)規(guī)模改變II四、配制防腐劑II佐劑（新佐劑除外）II賦型劑II穩(wěn)固劑II稀釋劑（新稀釋劑除外）III五、成品檢定方法I質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)I六、主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、I凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心計(jì)、壓濾機(jī)）一般生產(chǎn)設(shè)備II（二）生產(chǎn)過程更改均應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的技術(shù)評論，并應(yīng)進(jìn)行考證。1．原資料或開端原資料更改原由說明；更改后產(chǎn)品有效成分生物學(xué)改變狀況的研究數(shù)據(jù)；精心整理精心整理更改前、后的有效成分狀況的改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異同及質(zhì)量檢定報(bào)告；起碼連續(xù)3批中間產(chǎn)品、原液、成品的質(zhì)量剖析報(bào)告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的訂正；生產(chǎn)過程中有效成分檢測及穩(wěn)固性的數(shù)據(jù)。2．培育基主要成份更改前、后的培育基成份改變狀況、檢測方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定報(bào)告；培育基成份改變對產(chǎn)品有效成分生物學(xué)影響的技術(shù)數(shù)據(jù)和考證資料；非BSE牛源地的證明資料。3．菌毒種、細(xì)胞株主代種子庫種子庫制備、剖析、檢定資料；連續(xù)3批產(chǎn)質(zhì)量量剖析資料，包含生產(chǎn)各重點(diǎn)階段中間品、成品的剖析、生物學(xué)檢測；應(yīng)進(jìn)行必需的安全、有效性研究，包含臨床試驗(yàn)。4．生產(chǎn)工藝部分更改，如增添、減少分別步驟或由精制改為柱層析更改原由說明；工藝考證資料；連續(xù)3批產(chǎn)質(zhì)量量剖析資料，包含生產(chǎn)各重點(diǎn)階段中間品及終產(chǎn)品的剖析、生物學(xué)檢測；兩種工藝條件下產(chǎn)品主要有效成分生物有效性和質(zhì)量的比較及穩(wěn)固性研究；應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)工藝更改的詳細(xì)狀況，進(jìn)行必需的安全、有效性研究，必需時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。5．病毒滅活方法更改更改原由說明；病毒滅活考證資料；連續(xù)3批產(chǎn)質(zhì)量量剖析資料，包含生產(chǎn)各重點(diǎn)階段中間品及終產(chǎn)品的剖析、生物學(xué)檢測；依據(jù)狀況進(jìn)行適合的臨床試驗(yàn)。6．培育時(shí)間改變更改原由說明；培育時(shí)間的優(yōu)化研究資料；更改前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究；連續(xù)3批產(chǎn)質(zhì)量量剖析資料，包含生產(chǎn)各重點(diǎn)階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的剖析、檢測及穩(wěn)固性研究資料；依據(jù)狀況進(jìn)行適合的臨床試驗(yàn)。7．分別、純化方法的更改精心整理精心整理更改說明；考證資料；更改前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究；更改前、后連續(xù)3批產(chǎn)質(zhì)量量剖析資料，包含生產(chǎn)各重點(diǎn)階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的剖析、檢測及穩(wěn)固性研究資料；應(yīng)進(jìn)行適合的臨床試驗(yàn)。8．緩沖液、參數(shù)改變；更改原由及更改前后緩沖液構(gòu)成對照；更改前后主要有效成分生物學(xué)變化數(shù)據(jù)資料；連續(xù)3批產(chǎn)質(zhì)量量剖析資料，包含生產(chǎn)各重點(diǎn)階段中間品及終產(chǎn)品的剖析、生物學(xué)檢測及穩(wěn)固性研究資料；應(yīng)進(jìn)行適合的臨床試驗(yàn)。9．生產(chǎn)規(guī)模改變（單批10倍以上規(guī)模）重點(diǎn)設(shè)備、工藝更改后的考證資料；兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù)3批產(chǎn)質(zhì)量量剖析資料，包含生產(chǎn)各重點(diǎn)階段中間品及終產(chǎn)品的剖析、生物學(xué)檢測的對照數(shù)據(jù)；新規(guī)模條件下產(chǎn)質(zhì)量量的穩(wěn)固性研究；依據(jù)狀況進(jìn)行適合的臨床試驗(yàn)。10．主要生產(chǎn)設(shè)備的更改（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用離心計(jì)、壓濾機(jī)）更改原由說明；更改后的設(shè)備和工藝考證資料；更改前、后主要技術(shù)參數(shù)的對照，及更改后的重點(diǎn)指標(biāo)檢測；更改前、后連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量剖析資料；必需時(shí)進(jìn)行穩(wěn)固性研究；11．防腐劑