中醫(yī)藥防治骨髓抑制的研究進(jìn)展

中醫(yī)藥防治骨髓抑制的研究進(jìn)展

化療是臨床治療腫瘤最有效的方法之一，但化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷也帶來(lái)各種副作用。其中，骨髓抑制往往是被動(dòng)化療減少或停止的最常見(jiàn)原因。骨髓抑制是指骨髓中的血細(xì)胞前體活性下降,從而導(dǎo)致外周血以白細(xì)胞為主的全血細(xì)胞下降,進(jìn)而引起貧血、抗感染能力下降等嚴(yán)重不良反應(yīng)。筆者根據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn),化療后骨髓抑制與中醫(yī)脾腎及瘀血有密切關(guān)系,現(xiàn)就此探討如下。1影響細(xì)胞增殖的藥物化療藥物通過(guò)作用于癌細(xì)胞增殖周期的不同環(huán)節(jié),抑制DNA分裂增殖能力,從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)或殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。但由于其缺乏特異性,在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí),對(duì)正常細(xì)胞尤其是增殖旺盛的骨髓造血細(xì)胞、毛囊細(xì)胞、胃腸道上皮細(xì)胞等也同時(shí)造成嚴(yán)重?fù)p傷,對(duì)造血細(xì)胞的毒性作用即為骨髓抑制,主要是導(dǎo)致血細(xì)胞下降,其中對(duì)粒細(xì)胞影響尤甚。由于藥物的作用機(jī)制不同,使其對(duì)骨髓抑制的程度、發(fā)生早晚、持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短等都有不同的影響。能引起全血性減少的藥物如亞硝脲類(lèi)、絲裂霉素、放線菌素D等引發(fā)骨髓抑制的幾率大,其中損傷DNA的藥物骨髓抑制作用最強(qiáng),損傷RNA的藥物次之,而影響蛋白合成者最小。常規(guī)西藥如利血生、鯊肝醇、肌酐、維生素B4等升白細(xì)胞效果不明顯,隨著重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、血小板生成素及外周血干細(xì)胞移植等研究應(yīng)用相繼出現(xiàn),使一部分患者骨髓抑制得到緩解,但易出現(xiàn)反跳或復(fù)發(fā),遠(yuǎn)期療效不肯定,毒副反應(yīng)大,難以常規(guī)應(yīng)用,因此效果好、毒性低的中藥成為近年來(lái)研究促進(jìn)骨髓抑制恢復(fù)方面的趨勢(shì)。2化療藥物治療所見(jiàn)毒邪外侵中醫(yī)學(xué)關(guān)于骨髓抑制無(wú)確切病名,但化療后骨髓抑制的客觀依據(jù)是患者外周血單項(xiàng)或全血細(xì)胞減少,骨髓增生減低。故根據(jù)骨髓抑制的臨床表現(xiàn),如神疲乏力、少氣懶言、畏寒怯冷、頭暈?zāi)垦！⒀ニ彳?不同程度出血和發(fā)熱以及舌淡、脈細(xì)弱等一系列證候,多數(shù)醫(yī)家將其歸屬為“虛勞”、“血虛”、“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇。化療后骨髓抑制病因主要與藥毒有關(guān)。藥毒進(jìn)入機(jī)體,與脈道運(yùn)行之氣血相搏,侵入骨髓,骨髓功能失司,血液生成減低,以致陰血虧虛;腎精虧損,精不養(yǎng)髓,髓不化血以致血液虛少、氣血虧虛,進(jìn)一步發(fā)展而致陰陽(yáng)受損,使氣血陰陽(yáng)俱虛,不能推動(dòng)血液運(yùn)行,血行遲緩,停而為瘀。故化療藥物治療可視為毒邪外侵,在其“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的同時(shí),加重了瘀毒互結(jié)的病理過(guò)程,并導(dǎo)致臟腑、氣血損傷,尤以脾胃功能失調(diào)、腎精損傷最為嚴(yán)重,并由此衍生多種病理變化而變生多癥?？梢?jiàn),除正氣虧虛、腫瘤本身的癌毒和化療藥物的藥毒外,瘀血也是化療后骨髓抑制的一個(gè)重要而關(guān)鍵的致病因素和病理產(chǎn)物。2.1毒副反應(yīng),耗傷人體傳統(tǒng)，生血滯源《內(nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi),邪不可干”,“邪之所湊,其氣必虛”。化療后致骨髓抑制的“邪”包括兩個(gè)方面,一是腫瘤邪毒,腫瘤為陰邪,易耗傷人體正氣,在體內(nèi)積聚日久耗精傷血,損及元?dú)庵職庋獌商?二是化療藥邪,化療藥物多屬“寒毒之邪”,可耗傷陽(yáng)氣、損傷臟腑、侵害機(jī)體,直傷骨髓精氣,導(dǎo)致髓虧精耗,本源受損,生血乏源?！端貑?wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》曰:“精氣奪則虛。”2.2腎藏精,腎為水之本骨髓抑制的外在表現(xiàn)雖然為氣血陰陽(yáng)虛弱,但與臟腑虛損有密切關(guān)系,其中脾腎二臟在骨髓抑制發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中占有極為重要的地位?！毒霸廊珪?shū)》云:“血者水谷之精也。源源而來(lái),生化于脾”,說(shuō)明脾胃運(yùn)化功能的強(qiáng)弱直接影響血液的化生。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)“脾胃為后天之本,氣血生化之源”,但同時(shí)指出水谷精微要經(jīng)過(guò)“變化”才能成為血,這個(gè)重要的生理過(guò)程就需要腎陽(yáng)的氣化作用。《張隸青醫(yī)案》指出:“脾胃之腐,尤賴(lài)腎中一點(diǎn)真陽(yáng)蒸變?！薄吨T病源候論》曰:“腎藏精,精者,血之所成也”,說(shuō)明腎藏精,精髓化血,腎與血液的生成密切相關(guān);正如《景岳全書(shū)》曰:“血即精之屬也……腎為水臟,主藏精而化血?！笨梢?jiàn),腎為先天之本,受五臟六腑之精氣而藏之,腎精充足與否直接影響到骨髓造血的功能。若腎臟受損,腎精不足,必導(dǎo)致骨髓空虛、生血障礙?！夺t(yī)宗必讀·虛勞》曰:“不屬于氣即屬于血,五臟六腑莫能外焉。而獨(dú)舉脾腎者,水為萬(wàn)物之元,土為萬(wàn)物之母,二臟安和,一身皆治,百疾不生?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中,沈云輝等認(rèn)為,白細(xì)胞減少癥涉及五臟,但以脾虛與腎虛為主,脾虛則生化無(wú)源,氣血不足;腎虛則精虧,溫濡臟腑及衛(wèi)外抗邪功能減弱。2.3腎不和以熱虛致瘀,則使虛而致瘀化療藥物作為治病之藥毒傷及脾腎。脾虛則氣血生化無(wú)源,陰血不足,脈道空虛甚至枯竭、血流不及而發(fā)生瘀血內(nèi)停;脾氣虧虛則統(tǒng)攝無(wú)權(quán),致血溢脈外而留瘀。腎虛則精髓不得滿(mǎn),血不能化;腎中陽(yáng)氣虛,機(jī)體失于溫煦則寒從中生,氣血推動(dòng)無(wú)力而致瘀;腎陰耗傷則虛熱內(nèi)生,擾血妄行而致瘀。瘀血不去,新血不生,臟腑組織失于濡養(yǎng),致臟腑虛損,又因臟腑虛損加重血瘀,形成因虛致瘀、由瘀致虛的惡性循環(huán)?，F(xiàn)代研究表明,癌細(xì)胞周?chē)罅坷w維蛋白堆積,與血小板凝集有相似之處,且患者血液多處于高凝狀態(tài),為瘀血及活血化瘀法提供了理論依據(jù)。3調(diào)治機(jī)體措施目前西醫(yī)將化療后骨髓抑制分為0~Ⅳ度,Ⅰ~Ⅱ度給予利可君、鯊肝醇等治療,Ⅲ~Ⅳ度給予G-CSF輔助治療,效果不理想。中醫(yī)學(xué)從整體觀念出發(fā),全面調(diào)整機(jī)體全身功能,調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)、氣血和臟腑功能,以扶正固本、化瘀為原則,通過(guò)辨證論治達(dá)到治“本”的目的。根據(jù)骨髓抑制發(fā)生的病機(jī)與臨床證候演化過(guò)程可以觀察到,骨髓抑制是一個(gè)由早期-中期-晚期的動(dòng)態(tài)發(fā)展進(jìn)程,可隨治療相關(guān)因素而出現(xiàn)進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)。一般而言,治療不及時(shí)、誤治等可促使進(jìn)展,有效治療可以使其減輕或逆轉(zhuǎn),積極預(yù)防可以阻止其發(fā)生?！毒霸廊珪?shū)》強(qiáng)調(diào)“精髓之損,其治在腎”,認(rèn)為“疾病誤治及失于調(diào)理者,并后成虛損”。3.1治不和不符合方主要損傷血液,血液虛少、氣血不能互生而造成氣血兩虛證候,臨床多見(jiàn)神疲懶言、語(yǔ)言低微、倦怠自汗、面色萎黃、心悸氣短、失眠多夢(mèng)、舌淡苔薄、脈象細(xì)弱等,治則為補(bǔ)益心脾、養(yǎng)血安神,方藥可選用歸脾湯或八珍湯加減。臨床上此期病人較多見(jiàn),用歸脾湯加減效果顯著。若兼納差者加山楂、炒麥芽;兼嘔吐者加生姜、半夏;兼便秘者加麻子仁、杏仁;兼腹脹者加香附、厚樸。何維福等經(jīng)研究表明,八珍湯能明顯促進(jìn)骨髓抑制小鼠外周全血細(xì)胞及骨髓有核細(xì)胞增加;體內(nèi)用藥能明顯促進(jìn)三系造血祖細(xì)胞集落形成,且能明顯促進(jìn)骨髓細(xì)胞增生,提高骨髓細(xì)胞數(shù)量和增殖指數(shù)。3.2益腎脾飲治療主要損傷脾腎而導(dǎo)致氣陰兩虛證候,臨床見(jiàn)食少納差、自汗盜汗、五心煩熱、咽干舌燥、舌淡紅少苔或無(wú)苔、脈細(xì)數(shù)等。治則為益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎,方藥用六味地黃丸或知柏地黃丸加減。臨床上楊利軍報(bào)道,用益腎蠲脾飲治療化療后Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制,服藥后患者納差乏力癥狀明顯好轉(zhuǎn),外周血象上升較快,亦有助于患者恢復(fù)免疫功能,改善體質(zhì)狀況。蔡新生等應(yīng)用脾腎方(黨參30g,麩炒白術(shù)12g,茯苓24g,生、熟地黃(各)30g,黃精24g,女貞子15g,枸杞子15g,菟絲子18g,當(dāng)歸18g,雞血藤30g,雞內(nèi)金24g,炙甘草9g)治療60例化療后骨髓抑制的患者,從治療完成率、化療后白細(xì)胞、血小板下降水平等方面,治療組均高于對(duì)照組。3.3細(xì)胞增殖與血樣的恢復(fù)主要損傷肝腎致使陽(yáng)虛或陰陽(yáng)兩虛證候。陽(yáng)虛者見(jiàn)畏寒肢冷、面色無(wú)華、腰膝酸軟、舌淡、舌體胖大、苔滑潤(rùn)、脈象微弱等;陰陽(yáng)兩虛者則見(jiàn)畏寒肢冷、面色無(wú)華、五心煩熱、咽干舌燥、舌質(zhì)淡紅、舌苔白潤(rùn)、脈象細(xì)弱等,治則為溫補(bǔ)肝腎、益氣填精,藥用右歸飲加減。鄭軼峰等觀察研究表明,右歸丸可能通過(guò)促進(jìn)G0期造血干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行增殖;加速骨髓細(xì)胞修復(fù)受損的DNA,通過(guò)G1/S和S期監(jiān)測(cè)點(diǎn);抑制造血細(xì)胞的凋亡;調(diào)節(jié)造血細(xì)胞增殖與凋亡間的平衡等機(jī)制,從而促進(jìn)損傷骨髓造血功能恢復(fù)。此外,陰血虧虛、脈道艱澀、血流不暢、陽(yáng)虛生內(nèi)寒、血遇寒則凝滯以致血液瘀滯骨髓。臨床上多表現(xiàn)為疼痛、積塊、肌膚甲錯(cuò)、經(jīng)血色黑、舌質(zhì)紫暗等癥狀?！督饏T要略·血痹虛勞病》提出:“五勞虛極……有干血肌膚甲錯(cuò),兩目黯黑