Wagner-Nelson-法求吸收百分數(shù)與吸收速度常數(shù)

Wagner-Nelson-法求吸收百分數(shù)與吸收速度常數(shù)第一頁，共71頁。主要內(nèi)容

第一節(jié)概述第二節(jié)非線性藥物動力學方程第三節(jié)血藥濃度與時間關系及參數(shù)Km和Vm

的計算第四節(jié)藥物動力學參數(shù)的計算第一頁第二頁，共71頁。第一節(jié)概述1.非線性藥物動力學的概念2.非線性藥物動力學的特點3.非線性藥物動力學的識別第二頁第三頁，共71頁。在藥物動力學的研究過程中，不少研究者積累了大量的研究資料，從中發(fā)現(xiàn)有些藥物的生物轉化、腎小管排泄和膽汁分泌等均涉及到酶和載體的影響，從而得出線性動力學無法解釋的過程，由此逐漸形成了藥物動力學的兩個現(xiàn)代概念-----線性動力學和非線性動力學。第三頁第四頁，共71頁。線性藥物動力學的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量（包括各組織間轉運量）成正比。在線性藥物動力學中有三個基本假設：(1)吸收速度為零級或一級速率過程；(2)藥物分布相很快完成(與消除相相比)；(3)藥物在體內(nèi)消除屬一級速率過程。

第四頁第五頁，共71頁。

通常，在治療濃度或無明顯毒性的血藥濃度范圍內(nèi)，多數(shù)藥物的的體內(nèi)過程都屬于線性藥物動力學的范疇,藥物動力學可用一級或線性過程來表征。

但是，有些藥物的體內(nèi)過程，并不符合上述線性藥物動力學的三個基本假設之一，呈現(xiàn)與線性動力學不同的藥物動力學特征，這種藥物動力學特征稱為非線性藥物動力學。第五頁第六頁，共71頁。當藥物濃度較高而出現(xiàn)飽和(酶或載體)時的速率過程稱之為非線性速率過程，即受酶活力限制的速率過程，又叫米曼氏動力學過程。（Michaelis-Menten）非線性藥物動力學的概念：第六頁第七頁，共71頁。在多數(shù)情況下，涉及容量限制過程的藥物均可顯示非線性動力學性質。容量限制性來自代謝酶及載體系統(tǒng)的飽和性。載體系統(tǒng)即藥物轉運過程中(如主動轉運、膽汁排泄、腎小管主動分泌)涉及的載體系統(tǒng)。第七頁第八頁，共71頁。通常體內(nèi)酶的活性以及載體數(shù)量均有一定限度，當給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過一定的限度時，酶的催化能力和載體轉運能力即達飽和，故其動力學呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴性?；谏鲜鲈颍蔷€性藥物動力學又稱為容量限制動力學、飽和動力學以及劑量依賴動力學等。第八頁第九頁，共71頁。1965年Levy從文獻中發(fā)現(xiàn)，水楊酸鹽的消除半衰期隨給藥劑量的增加而延長。表1：列出了水楊酸和阿司匹林隨給藥劑量變化而出現(xiàn)的藥物半衰期變化情況第九頁第十頁，共71頁。藥物給藥劑量(g)給藥途徑t1/2(h)水楊酸0.25iv2.41.30iv6.110-20iv19.1阿司匹林1.00oral5.01.30oral6.1劑量增加半衰期延長表1水楊酸和阿司匹林半衰期的劑量依賴性第十頁第十一頁，共71頁。產(chǎn)生非線性過程的主要原因：一是藥物降解的酶被飽和二是與主動轉運有關的藥物通過選擇膜的載體被飽和。除容量限定性因素外，引起非線性動力學尚有其它一些因素，包括代謝產(chǎn)物抑制和酶誘導等。第十一頁第十二頁，共71頁。某些藥物的代謝產(chǎn)物消除較慢，當達到足夠高的血藥濃度時可競爭性抑制催化原形藥物代謝的酶，從而能夠抑制原形藥物的自身代謝，此即所謂產(chǎn)物抑制(productinhibition)。產(chǎn)物抑制過程能引起非線性藥物動力學。當一種藥物能夠誘發(fā)自身代謝時，也可產(chǎn)生非線性藥物動力學。第十二頁第十三頁，共71頁。

大劑量的消除速率比小劑量的消除速率低，是產(chǎn)物抑制所導致的非線性藥物動力學的典型特征之一。在零級動力學中消除速率與劑量無關。在產(chǎn)物抑制所導致的非線性藥物動力學中，隨劑量增加，血藥濃度衰減速率降低，半衰期延長。第十三頁第十四頁，共71頁。雙香豆素是一種特殊例子。雙香豆素是由產(chǎn)物抑制所導致的非線性藥物動力學的典型藥物，當分別靜注150mg、286mg及600mg后，發(fā)現(xiàn)t1/2從l0h分別增加到18h及32h，但所有劑量下雙香豆素的血藥濃度時程仍為一級動力學。

香豆素第十四頁第十五頁，共71頁?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下列藥物都有與水楊酸相似，可歸納為非線性動力學的范疇，用非線性動力學模型來解釋。乙酰水楊酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、華法林鈉、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氫潑尼松、乙酰唑胺、對氨水楊酸等。

第十五頁第十六頁，共71頁。

(1)血藥濃度和AUC與劑量不成正比；(2)藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學特征，即消除動力學是非線性的；(3)當劑量增加時，消除半衰期延長；(4)其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學過程；(5)藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。

非線性藥物動力學的特點：第十六頁第十七頁，共71頁。非線性藥物動力學過程，藥物在較大劑量時的表觀消除速率常數(shù)與小劑量時不同，因此不能根據(jù)小劑量時所估算的常數(shù)預估血藥濃度。非線性藥物動力學的這些特征，主要與藥物在高濃度條件下形成體內(nèi)藥物代謝酶或載體的飽和過程有關。第十七頁第十八頁，共71頁。一般在高濃度下達到飽和過程，則消除減慢。當血液中藥物濃度下降到一定程度，即轉運或消除過程逐漸脫離飽和過程，此時其消除速度受血藥濃度影響，但下降速度仍不與血漿濃度成正比。當血漿濃度繼續(xù)下降到一定值時，血藥濃度下降速度與血藥濃度成正比，此時表現(xiàn)出來的特征為線性特征，如圖1。

因為：具有非線性藥物動力學特征的藥物第十八頁第十九頁，共71頁。圖110mg1mg100mg第十九頁第二十頁，共71頁。圖中：1mg表示最小劑量即Km>>C的情況，體內(nèi)藥量和血藥濃度下降為一級動力學過程，斜率為-Vm/2.303Km；100mg表示最高劑量所產(chǎn)生的初濃度大大超過Km，所以開始時血藥濃度以恒速下降（零級動力學）。這些曲線表明：藥物初濃度下降50％所需要的時間（t1/2）并非與劑量無關，事實上將隨劑量的增加而延長。第二十頁第二十一頁，共71頁。此圖還表明：不管藥物開始的劑量是多少，當血藥濃度下降到很低時（比Km低得多），藥物的消除即為一級動力學過程，此時與劑量無關。

一般情況下，具有非線性藥物動力學特征的藥物，當小劑量給藥時，血藥濃度較低（Km>>C），米氏動力學過程可以用一級動力學來近似描述；當劑量增大，體內(nèi)藥物濃度增加時，仍然按一級動力學過程給藥，勢必引起中毒反應。第二十一頁第二十二頁，共71頁。靜脈注射一系列不同劑量(如高、中、低三個劑量)的藥物，可得到不同劑量在各個取樣點的血藥濃度，即(ti，Ci)對應數(shù)據(jù)組。按下述方式處理數(shù)據(jù)，進行識別：非線性藥物動力學的識別方法：第二十二頁第二十三頁，共71頁。(1)作血藥濃度-時間特征曲線，如果三條曲線相互平行，表明在該劑量范圍內(nèi)為線性過程；反之則為非線性過程。在估算其藥物動力學參數(shù)，需采用非線性藥物動力學有關方程進行。

(2)以每個血藥濃度值除以相應的劑量，將這個比值對t作圖，若所得的曲線明顯不重疊，則可預計存在某種非線性。第二十三頁第二十四頁，共71頁。(3)以AUC分別除以相應的劑量，如果所得各個比值明顯不同，則可認為存在非線性過程。(4)將每個濃度-時間數(shù)據(jù)按線性模型處理，計算各個動力學參數(shù)。若有一些或所有的藥動學參數(shù)明顯地隨劑量大小而改變，則可認為存在非線性過程。

第二十四頁第二十五頁，共71頁。第二節(jié)非線性藥物動力學方程第二十五頁第二十六頁，共71頁。

Michaelis-Menten方程發(fā)表于1913年，主要用于描述酶參與下的物質變化動力學過程。故用Michaelis-Menten方程來表征非線性藥物動力學過程。一、米氏動力學方程

第二十六頁第二十七頁，共71頁。式中：-dC/dt為藥物在t時間內(nèi)下降的速率；Vm為該過程的理論最大速率；C為時間t時的藥物濃度。km為米曼氏常數(shù)，是指藥物在體內(nèi)的消除速度為Vm的一半時的血藥濃度。即當-dC/dt=Vm/2,km=CMichaelis–Menten微分方程式：（1）第二十七頁第二十八頁，共71頁。具有非線性消除過程的藥物在體內(nèi)系統(tǒng)中的參數(shù)Km、Vm，在一定條件下是個常數(shù)，但由于藥物體內(nèi)分布或其他因素受到影響而變化時，這些參數(shù)亦會隨之變化。注意第二十八頁第二十九頁，共71頁。二、米氏過程的藥物動力學特征

Michaelis–Menten方程有兩種極端的情況，即（1）當血藥濃度很低時（即Km>>C)，米氏動力學表現(xiàn)為一級動力學的特征；（2）當血藥濃度較大時（即C

>>Km)，米氏動力學表現(xiàn)為零級動力學的特征。解釋如下：第二十九頁第三十頁，共71頁。Michaelis–Menten方程有兩種極端的情況：其一：此式具有線性動力學特征，相當于一級速率過程

（2）第三十頁第三十一頁，共71頁。其二：此式具有線性動力學特征，相當于零級速率過程

（3）乙醇的生物轉化動力學接近于（3）式表征的情況，甚至當體內(nèi)乙醇的血中濃度遠低于中毒濃度就已如此。第三十一頁第三十二頁，共71頁。

以上是兩種極端的情況，有些藥物在治療濃度時呈線性消除，但血藥濃度過高而中毒時常常出現(xiàn)顯著偏離表觀一級藥物消除的情況。這可能是由于體內(nèi)藥物濃度高，使生物轉化的能力飽和，也可能是由于該藥物的某些毒理作用所致。第三十二頁第三十三頁，共71頁。根據(jù)上述討論，具有非線性動力學特性的藥物，若以消除速率（-dc/dt）對血藥濃度（C）作圖，可以發(fā)現(xiàn)，在開始血藥濃度很小時，消除速率隨濃度呈線性上升，表現(xiàn)為一級動力學的特點。當血藥濃度進一步增加時，則消除速率按低于與濃度成正比例速度上升，最后消除速率逐漸接近Vm，此時，消除速率不再增大，與濃度無關，即服從零級動力學過程。見圖2.第三十三頁第三十四頁，共71頁。圖2第三十四頁第三十五頁，共71頁。第三節(jié)血藥濃度與時間關系及參數(shù)的計算第三十五頁第三十六頁，共71頁。具非線性消除動力學特點的藥物，靜脈注射給藥后，血藥濃度的經(jīng)時過程可通過Michaelis-Menten方程的積分式來表達。將(1)式移項，可得：一、血藥濃度與時間的關系

（4）第三十六頁第三十七頁，共71頁。上式積分后得：

（5）式中i為積分常數(shù)，由于當t=0時，C=C0，故可求出i：

（6）以i值代人(5)式，整理后得：第三十七頁第三十八頁，共71頁。以i值代人(5)式，整理后得：（7）（8）由（7）和（8）式可以看出，藥物濃度C與時間t不成線性關系。取以十為底的對數(shù)第三十八頁第三十九頁，共71頁。二、估計非線性藥物動力學參數(shù)

Km和Vm是表征一個藥物非線性藥物動力學特點極為重要的兩個參數(shù)。根據(jù)Michaelis-Menten方程，可利用體內(nèi)試驗得到的吸收和分布后相的血藥濃度與時間的數(shù)據(jù)來估算。第三十九頁第四十頁，共71頁。1．算術均值近似法

采用米曼氏方程直線化的方法，以血藥濃度變化速率求和。因為：

（1）將（1）式中的瞬時速率用平均速率表示，則C以平均血藥濃度Cm（即△t時間內(nèi)開始血藥濃度與末尾血藥濃度的平均值）表示，可得：第四十頁第四十一頁，共71頁。以對作圖，將得到一條直線，該直線的截距為，斜率為，由斜率和截距即可求出和的數(shù)值。

該式稱為Lineweaver-Burk表達式。（9）第四十一頁第四十二頁，共71頁。將（9）式兩邊同時乘以Cm，即得到Hanes-Woolf公式：（10）以作圖，可以得到一條斜率為截距為的直線，從而可求出Vm、Km等參數(shù)。第四十二頁第四十三頁，共71頁。例如：一個體重50kg的患者，靜脈注射0.5g水楊酸鈉，于不同時間血樣品測得血藥濃度見表1，求Vm、Km。t(h)

1234812162024C(μg/ml)111.0103.094.085.050.016.44.91.50.45

解：根據(jù)（10）式處理表1種的數(shù)據(jù)，結果見表2。（10）第四十三頁第四十四頁，共71頁。表2按（10）式處理數(shù)據(jù)表t(h)C(μg/ml)△t△C△C/△tCmCm/△C/△t1234812162024111.0103.094.085.050.016.44.91.50.45111444448.09.09.035.033.611.53.41.05

8.09.09.08.758.42.8750.850.2625

107.098.589.567.533.210.653.20.975

13.375010.94449.94447.71433.95243.70433.76473.7143

第四十四頁第四十五頁，共71頁。以作線性回歸，得：由斜率：求得：Vm=11.8073μg/ml/h由截距：求得：Km=32.98μg/ml。第四十五頁第四十六頁，共71頁。2．用靜脈注射后lnC-t數(shù)據(jù)

估算Km、Vm單純非線性消除符合單室模型特征的藥物，其血藥濃度-時間方程如（8）式：（8）or（11）第四十六頁第四十七頁，共71頁。在低濃度時（11）與（12）式等同，即：即該曲線尾段為直線，將其外推與縱軸相交，可得到時間為零時的截距，即lnC*0,如（12）式：（12）（13）（14）第四十七頁第四十八頁，共71頁。（14）式僅在C為低濃度時才成立，此時C0可視為遠大于C，故C0-C≈C0，則：（14）式可簡化并求得Km。Vm=斜率×Km（15）（14）第四十八頁第四十九頁，共71頁。第四節(jié)藥物動力學參數(shù)的計算第四十九頁第五十頁，共71頁。生物半衰期的定義：即體內(nèi)藥物量下降一半所需要的時間在線性動力學中，藥物的生物半衰期為定值。藥物的生物半衰期僅與消除速度常數(shù)有關，與體內(nèi)藥物量多少無關。在非線性動力學中，藥物的生物半衰期如何變化呢？一、生物半衰期第五十頁第五十一頁，共71頁。屬于單室模型、單純按飽和過程消除的藥物，靜脈注射給藥后，血藥濃度-經(jīng)時過程可以用米氏動力學表示如下：移項整理得：第五十一頁第五十二頁，共71頁。兩邊同時積分即積分得當t＝0時，C=C0第五十二頁第五十三頁，共71頁。根據(jù)半衰期的定義，當時，，代入上式，得半衰期公式如下：第五十三頁第五十四頁，共71頁。由此可見，非線性動力學藥物的生物半衰期與血藥濃度（即給藥劑量）大小有關，生物半衰期隨給藥劑量的增大而延長。即：第五十四頁第五十五頁，共71頁。例如：水楊酸正常劑量時，t1/2＝4h，當劑量很大時，t1/2可達15～20h。提示：具有非線性過程的藥物，在臨床用藥時，給藥劑量加大以后，給藥間隔必須相應延長，否則極易產(chǎn)生中毒。第五十五頁第五十六頁，共71頁。從理論上講，若按一定的劑量、一定的時間間隔、多次重復給藥后，體內(nèi)血藥濃度趨向并達到一個穩(wěn)定狀態(tài)，這時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度

穩(wěn)態(tài)時：任一時間間隔內(nèi)，血藥濃度－時間曲線下面積相等，藥物的攝入量等于排出量，即藥物從體內(nèi)的消除速率（dC/dt）等于給藥速率（R）。用公式表示如下：第五十六頁第五十七頁，共71頁。1.靜脈滴注給藥2.多劑量血管外給藥

3.靜脈注射給藥第五十七頁第五十八頁，共71頁。

非線性速率過程靜注給藥，當達到穩(wěn)態(tài)時，體內(nèi)血藥濃度，則：整理得：第五十八頁第五十九頁，共71頁。由上式可以看出，穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比關系，劑量稍有改變，就會引起穩(wěn)態(tài)血藥濃度明顯地改變。有時給藥劑量僅增加一倍，穩(wěn)態(tài)血藥濃度可能增大5～6倍。因此對于在治療劑量呈現(xiàn)非線性動力學特性的藥物，在調整劑量時應特別注意。

第五十九頁第六十頁，共71頁。藥物的消除按一級動力學進行時，血藥濃度-時間曲線下面積與給藥劑量成正比。但當藥物以非線性過程消除時，與給藥劑量不成正比。三、血藥濃度-時間曲線下面積第六十頁第六十一頁，共71頁。對于靜脈注射給藥，當t＝0時，C=C0；當t→∞時，C→0。將上式兩邊同時積分，得：（單次給藥）第六十一頁第六十二頁，共71頁。即：第六十二頁第六十三頁，共71頁。當給藥劑量低到Km〉〉C0/2