Alport綜合征(奧爾波特綜合征)

Alport綜合征（奧爾波特綜合征）以進行性血尿,腎功能不全為主,伴有耳聾和/或眼病變的一種遺傳性疾病。Alport綜合征（Alportyndrome,AS又稱眼-耳-腎綜合征）是以進行性血尿，腎功能不全為主，伴有耳聾和/或眼病變的一種遺傳性疾病。男性比女性發(fā)病早且嚴(yán)重，可因腎功能衰竭而死亡。1927年Alport首次對該病進行詳細描述，認為耳聾與腎炎相伴并非巧合，而是一種臨床綜合征，1954年Sohar報道本病還可出現(xiàn)眼病變。1961年Williamon將本病正式命名為Alport綜合征。AS并不罕見，在家族性腎炎中約占50%，在歐洲腎臟替代治療患者中占0.6%。AS系單基因遺傳病，W型膠原基因突變?yōu)槠洳∫?。臨床表現(xiàn)1.1腎臟損害：進行性腎臟損害是本病最主要特點和首發(fā)癥狀。反復(fù)發(fā)作的肉眼/鏡下血尿，在非特異感染、勞累、妊娠后加重，繼而出蛋白尿，有時可見紅細胞管型尿。隨著病情發(fā)展出現(xiàn)腎功能不全、高血壓、貧血、高氨基酸血癥。大多數(shù)男性患者比女性腎損害發(fā)生早且嚴(yán)重。男患者5歲前全部出現(xiàn)血尿，繼而全部出現(xiàn)蛋白尿。20歲前腎功能惡化，進入慢性腎衰終末期的平均年齡為21歲，甚至有9歲前出現(xiàn)腎功能衰竭者。30歲以后極少有腎功能正常者。男患者開始出現(xiàn)高血壓的平均年齡為15歲女患者除個別與男患者發(fā)病時間、程度相近外，絕大多數(shù)女患者終生不出現(xiàn)癥狀。女性患者出現(xiàn)腎衰晚或不出現(xiàn)腎衰。女性9歲時76%出現(xiàn)血尿（肉眼血尿36%，鏡下血尿以進行性血尿,腎功能不全為主,伴有耳聾和/或眼病變的一種遺傳性以進行性血尿,腎功能不全為主,伴有耳聾和/或眼病變的一種遺傳性疾病。40%），20歲前全部出現(xiàn)鏡下血尿，中年時高血壓發(fā)生率約為1/3，腎功能不全發(fā)生率為15%。1.2聽力障礙：通常為雙側(cè)感音神經(jīng)性聾，也有單側(cè)耳聾者。早期聽力輕度下降，要作純音測聽才能發(fā)現(xiàn)。兒童期聽力呈進行性下降，中年后聽力損害基本穩(wěn)定。即使聽力損害較嚴(yán)重的患者也有殘余聽力。高頻聽力損害為主，還有低頻下降型和谷型聽力減退型。聽力損害程度與腎損害程度有一定的相關(guān)性，故可以耳聾程度粗略評估腎臟損害程度。腎移植后聽力有所提高，可能與尿毒癥的緩解有關(guān)。聽力損害男性也比女性嚴(yán)重：男性患者11歲時已有83%出現(xiàn)聽力損害，語言頻率范圍內(nèi)聽力平均值為66dB，而女性在中年時只有57%出現(xiàn)明顯聽力下降，語言頻率范圍內(nèi)聽力損失平均值50dB。1.3眼病變：多在腎功能不全后出現(xiàn)，兒童期極少出現(xiàn)眼部異常，迄今報道出現(xiàn)眼征最小年齡為13歲［1］。AS眼部異常表現(xiàn)有：前錐形晶體，黃斑周圍微粒，黃斑周邊融合斑，晶體渾濁，白內(nèi)障，近視，斜視，眼球震顫，圓錐型角膜，球形晶體，角膜色素沉著，青光眼，中央性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎，視網(wǎng)膜形成不全，視網(wǎng)膜剝離，鞏膜炎，黃斑中心凹反射消失。前三個眼征為AS特異性表現(xiàn)，稱為AS眼部三聯(lián)征。其中前錐形晶體都合并進行性腎功能不全。黃斑微粒比較少見。耳聾一般在眼病變之前出現(xiàn)，腎炎合并眼病變而無聽力損害者極罕見。1.4與AS有關(guān)的其他器官病變有：①食管、氣管支氣管、生殖器的平滑肌瘤?。虎诰薮笱“鍦p少性紫癜；③抗甲狀腺抗體，甲疾病。狀腺機能低下；④多發(fā)性神經(jīng)炎，大腦機能障礙，進行性神經(jīng)性腓腸肌萎縮；⑤高氨基酸血癥，高氨基酸尿癥。1.5病理腎臟病理光鏡：10歲以下患兒或疾病早期腎臟基本正常。隨著病變發(fā)展可出現(xiàn)一些不特異的表現(xiàn)：腎小球局灶性節(jié)段性系膜增生，節(jié)段硬化，甚至廢用；腎小管萎縮；腎間質(zhì)淋巴細胞、漿細胞浸潤，出現(xiàn)泡沫細胞，間質(zhì)纖維化，偶可發(fā)現(xiàn)腎小球毛細血管壁增厚。免疫熒光：結(jié)果通常陰性。用Goodpature綜合征患者的抗GBM血清或Goodpature綜合征抗原決定簇的單克隆抗體(MCA-P1)不能結(jié)合到AS的GBM上，甚至用AS腎衰后腎移植發(fā)生移植腎抗GBM腎炎患者的血清也不能與AS的GBM結(jié)合。此血清能與正常人GBM結(jié)合。男性AS患者GBM完全不著色，女性患者則著色很淺或節(jié)段性著色。AS患者GBM還缺乏淀粉樣P物質(zhì)，原因不清。AS皮膚切片免疫熒光檢查顯示男性AS患者表皮基底膜完全不著色，女患者表皮基底膜節(jié)段性著色，與GBM染色結(jié)果相同，故皮膚免疫熒光檢查有助AS診斷但最近發(fā)現(xiàn)一名日本AS患者皮膚對a3、a4、a5抗體結(jié)合力正常，但GBM與三個抗體均不能結(jié)合?？梢娖つw免疫熒光有其局限性。電鏡：一些區(qū)域GBM變薄，兒童較明顯，主要是緊張帶變??；另一些區(qū)域緊張帶增厚并縱向劈裂分層交織成網(wǎng)，網(wǎng)眼中含有致密顆粒。病變的GBM呈節(jié)段性，變薄、增厚的GBM與正常GBM相間，兒童和女患者尤其如此。連續(xù)腎活檢可以發(fā)現(xiàn)病變逐步進展，節(jié)段性GBM增厚劈裂并非AS特有，原發(fā)性腎小球腎炎也疾病。有類似表現(xiàn)，但其病變局限。廣泛的GBM增厚劈裂交織成網(wǎng)，網(wǎng)眼中含有致密顆?，F(xiàn)象是AS的特征性表現(xiàn)。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)螺旋神經(jīng)節(jié)血管基底膜和晶狀囊基底膜呈多層性損害，與腎基底膜病變一致。發(fā)病機理基底膜病變是AS的病理學(xué)基礎(chǔ)。W型膠原是構(gòu)成基底膜的主要成分。其分子由3條a肽鏈組成，目前發(fā)現(xiàn)a肽鏈有6種，其中al、a2廣泛分布于各種基底膜，a3、a4、a5、a6則局限分布于GBM、前晶狀體膜、視網(wǎng)膜、內(nèi)耳基底膜，與AS病變部位一致。C0L4A3、C0L4A4、C0L4A5、COL4A6基因突變導(dǎo)致W型膠原形成異常，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。遺傳方式及致病基因定位克隆AS具有遺傳異質(zhì)性(geneticheterogenity)，有三種遺傳方式。3.1某連鎖顯性遺傳(某D)：是AS最主要的遺傳方式。家族中女患者多于男患者，但男性患者病情較女性嚴(yán)重。極少數(shù)女患者病情進展與男性相近，可能與某染色體不隨機失活有關(guān)。某D致病基因位于某q22.2。某q22.2上的C0L4A5、COL4A6分別編碼W型膠原的a5、a6鏈，COL4A5突變已在幾百個某D家系得到證實。每個家系突變位點和突變方式不同，突變位于基因全長，無突變熱點。COL4A6突變發(fā)現(xiàn)不多。COL4A6突變都伴有COL4A5缺失。伴COL4A5的5'端2個外顯子缺失時臨床表現(xiàn)AS伴平滑肌疾病。瘤病。伴更長的C0L4A5缺失時表現(xiàn)AS伴先天性白內(nèi)障，不伴平滑肌瘤病，迄今未見單獨COL4A6變異者。3.2常染色體隱性遺傳(AR):較少見。雜合子表現(xiàn)鏡下血尿，純合子5?15歲時發(fā)生慢性腎衰°AR通常表現(xiàn)腎功能異常和感音神經(jīng)性耳聾，未發(fā)現(xiàn)有眼病變。AR致病基因為2q上的C0L4A3、COL4A4，分別編碼a3,a4，C0L4A3、COL4A4突變導(dǎo)致W型膠原變異。3.3常染色體顯性遺傳(AD)：極罕見，迄今只有30余個AD家系報道。病情輕重與性別無關(guān)。肉眼血尿罕見。通常成年后發(fā)生鏡下血尿、蛋白尿、高血壓時才獲診斷。中年時才發(fā)生慢性腎功能不全。此種遺傳方式主要表現(xiàn)遺傳性腎炎，耳聾非常少見，未見眼病變報道。目前尚未定位克隆此致病基因。AS除有遺傳異質(zhì)性外，還有基因表現(xiàn)度的變異現(xiàn)象和基因的外顯不全現(xiàn)象。對AS基因型-表型關(guān)系研究顯示：COL4A5大段缺失患者病情嚴(yán)重，發(fā)生慢性腎功能衰竭年齡小，耳聾眼病出現(xiàn)也早。對移植腎排異很快，再移植時排異率也很高。錯義突變，剪切位點突變與眼病、青年型腎衰、抗GBM腎炎的相關(guān)性不明顯。AS患者85%為遺傳而來，15%患者為新生突變所致。診斷AS尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1988年Flinter提出AS四條診斷標(biāo)準(zhǔn)即①血尿和/或慢性腎功能衰竭家族史陽性；②電鏡下GBM典型表現(xiàn)；③典型的眼部病變：前錐形晶體，黃斑微粒；④高頻感音神經(jīng)疾病。性耳聾。4條中符合3條可以診斷［1］。1996年Gregory又提出包括COL4A3、COL4A4、COL4A5基因檢測的10條診斷標(biāo)準(zhǔn)，認為符合4條時可獲診斷。綜合以上意見，AS診斷時須詳細詢問家族史并作必要的腎臟、聽力、眼科檢查，以防漏診。通過C0L4A3、C0L4A4、C0L4A5、C0L4A6基因檢查為某D和AR的AS基因診斷提供了直接證據(jù)。COL4A3-6基因診斷已用于檢測致病基因攜帶者，對遺傳咨詢具有指導(dǎo)意義。在產(chǎn)前診斷中已有初步應(yīng)用，對優(yōu)生優(yōu)育起到了積極作用［。需與AS進行鑒別診斷的疾病有：良性家族性血尿，局灶性腎炎，慢性腎小球腎炎，慢性腎盂腎炎，甲-髕綜合征，F(xiàn)abry綜合征，家族性間質(zhì)性腎炎，多囊腎等。治療目前尚無有效治療方法，只能對癥處理。避免感染勞累，對僅有尿異常的無癥狀者，無需特殊處理；當(dāng)腎損害類似慢性腎炎則按一般腎炎治療有繼發(fā)尿路感染應(yīng)積極抗感染，晚期腎衰需進行血液透析，有條件者施行腎移植。約有5%男性AS患者發(fā)生抗移植腎基底膜腎炎而排異。感音神經(jīng)性耳聾交流困難時可佩戴助聽器，前錐形晶體視力損害嚴(yán)重或白內(nèi)障者可行人工晶體植入術(shù)。目前AS成為施行基因治療研究的熱點。因為：①AS主要為腎損害，耳眼病變出現(xiàn)少且不致命?；蛑委熆芍苯又赶蚰I；②腎有自己獨立的循環(huán)系統(tǒng)，容易成為基因轉(zhuǎn)移的靶器官；③W型膠原轉(zhuǎn)化緩慢，半衰期在1年以上。故對AS施行體細胞基因治療無論從理論上以進行性血尿,腎功能不全為主,伴有耳聾和/或眼病變的一種遺傳性疾病。還是實踐上都是可行的。將一個正常C0L4基因轉(zhuǎn)入腎小球細胞使其產(chǎn)生正常的W型膠原可以糾正