糖尿病合并腦血管病變的血糖管理

糖尿病合并心腦血管病變的血糖管理

中國糖尿病患病人數(shù)居

全球第二中國(1.4億)印度（5000萬）美國（3000萬）WHO,2014中國人年齡標化后的糖尿病患病率WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-101全部男性女性9.7%10.6%8.8%n=46,239人2014年中國的糖尿病患者已達到1億4千萬人，糖耐量異?；颊哌_到2.5億人，均居全球第一位。腦血管疾病是我國第二位死亡原因2006年中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報惡性腫瘤腦血管疾病心臟病呼吸系統(tǒng)疾病損傷及中毒內(nèi)分泌代謝疾病消化疾病泌尿生殖系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病精神障礙死亡率（1/10萬）糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病腦卒中心血管疾病腦血管疾病和卒中發(fā)生率增高2-4倍美國成人中每年新發(fā)24000盲人患者的首位致盲原因每年新發(fā)終末期腎病的成人患者中44%是由糖尿病引起每年60%的新發(fā)非創(chuàng)傷性截肢患者的首位致殘原因每10個糖尿病患者中有8個死于心血管疾病，預(yù)期壽命減少5－10年NIDDK,NationalDiabetesStatisticsfactsheet.HHS,NIH,2006.糖尿病周圍神經(jīng)病變糖尿?。阂环N系統(tǒng)性疾病糖尿病相關(guān)的死亡*21%StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–412.微血管并發(fā)癥*37%12%周圍血管疾病*43%中風(fēng)**心肌梗塞*14%*p<0.0001**p=0.0351%HbA1c嚴格控制血糖減少并發(fā)癥的發(fā)生強化血糖控制達標的意義UKPDS后續(xù)研究：血糖盡早達標帶來遠期獲益

20年干預(yù)研究：1977-1997RuryR.Holmanetal.NEnglJMed2008;359:1577-89.10年研究后觀察：1997-2007強化(SU/Ins)vs.常規(guī)治療15%P=0.014心梗危險(致命或非致命心肌梗死/猝死)16%P=0.052A1c盡早達標，10年后持續(xù)降低心梗危險RuryR.Holmanetal.NEnglJMed2008;359:1577-89.事件數(shù)中國2型糖尿病綜合控制目標9注*：毛細血管血糖2型糖尿病的病理生理學(xué)特征胰島素分泌不足；胰島素抵抗；UKPDS16.Diabetes1995;44:1249-1258-12-10-8-6-4-20246020406080100診斷病程(年)B細胞功能(%)UKPDS:β細胞功能逐漸降低122型糖尿病高血糖治療路徑12一線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)主要治療路徑備選治療路徑如血糖控制不達標HbA1C≥7.0%，則進入下一步治療以往認為胰島素治療是糖尿病治療中最后的壁壘近年來人們逐漸認識到－胰島素治療不是2型糖尿病最后別無選擇的手段－早期胰島素強化治療可使部分新診斷2型糖尿病患者β細胞功能得到一定程度恢復(fù)－胰島素治療是2型糖尿病患者最有效的治療方式，可以保護肝腎功能，延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生糖尿病治療觀念：已從單純降糖轉(zhuǎn)變到注重胰島功能的保護、保護肝腎功能，延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生，胰島素則扮演了極其重要的角色胰島素治療觀念的改變PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19888006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰

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率pmol/min生理性胰島素分泌基礎(chǔ)部分不進餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌進餐時胰島素快速分泌，達峰高且快2型糖尿病人的胰島素分泌8006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對照者2型糖尿病患者胰

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率(pmol/min)短效人胰島素（生物合成人胰島素注射液—瓶裝/筆芯/特充）中性可溶性人胰島素?zé)o色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴起始作用時間:0.5小時最大作用時間:1-3小時作用維持時間:8小時02

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24024681012141618202224（小時）諾和靈?R低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：1.5小時最大作用時間：4-12小時作用維持時間：24小時02

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24024681012141618202224（小時）諾和靈?

N中效人胰島素（精蛋白生物合成人胰島素注射液—N瓶裝/筆芯/特充）預(yù)混人胰島素（精蛋白生物合成人胰島素注射液—預(yù)混30瓶裝/筆芯/特充）

雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時02

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24024681012141618202224（小時）諾和靈?30R30%70%＋＝30R預(yù)混人胰島素（精蛋白生物合成人胰島素注射液—預(yù)混50筆芯）雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時02

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24024681012141618202224（小時）諾和靈?50R50%50%＋＝50R通過辯別顏色就可以選擇諾和靈?的種類

短效諾和靈?R黃色

中效諾和靈?N綠色預(yù)混諾和靈?30R紅棕色預(yù)混諾和靈?50R灰色胰島素治療的里程碑動物胰島素人胰島素

胰島素類似物為什么要研發(fā)胰島素類似物？皮下注射人胰島素的時間－作用曲線不能匹配生理需要人胰島素制劑不能理想地滿足基礎(chǔ)和餐時胰島素的需要傳統(tǒng)的強化胰島素治療采用短效人胰島素，

不能模擬生理性胰島素早相分泌需要餐前30分鐘注射低血糖風(fēng)險較高不能更好控制餐后血糖起效時間延遲(30-60min起效)胰島素峰值低(2-4h達高峰)作用持續(xù)時間長(持續(xù)6-8h)MudaliarSR,etal.DiabetesCare1999;22:1501-15065004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時間（小時）生理性餐時胰島素分泌皮下注射短效人胰島素曲線吸收緩慢不能模擬餐后高峰回落慢增加低血糖風(fēng)險ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳這是諾和銳的分子結(jié)構(gòu)圖,它是由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而形成的生物合成的人胰島素類似物。諾和銳?諾和銳

含有門冬胰島素，是一速效胰島素類似物，也是第一個在中國上市的胰島素類似物。與可溶性人胰島素相比，具有注射后迅速解離為單體、迅速發(fā)揮降糖作用的優(yōu)點。它具有更快、更強、更方便的特點：更快：快速吸收，快速達峰，快速恢復(fù)基礎(chǔ)狀態(tài)更強：更好地控制餐后血糖，并能長期控制糖化血紅蛋白水平更方便：餐時或餐后立即注射，均可良好地控制血糖諾和銳

是FDA批準的第一個泵用胰島素類似物胰島素作用時間*Glucose-loweringactionafterscinjection.諾和銳?：更好模擬胰島素早相分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素(mU/L)正常人胰島素皮下注射門冬胰島素+NPH進餐晚餐NPH早餐午餐時間Polonsky,etal.JClinInvest1988;81(2):442-8LindholmA,etal.ClinPharmacokinet2001;49(9):641-64928諾和靈?50R和諾和銳?50產(chǎn)品說明書.YangWY.ChinaMedicalTribune.2012Apr19：C14.人胰島素50R相比人胰島素50R，

諾和銳?

50起效更快、峰濃度回落更迅速LVM-2014-2諾和平?

－基礎(chǔ)胰島素的安心之選1.KingAB.DiabetesObesMetab.2009;11(1):69-712.Philis-TsimikasA,etal.ClinTher.2006;28(10):1569-813.PapaG,etal.Gitdiabetolmetab2011;31:192-1984.AdaptedfromRosenstock,etal.20085.HeiseT,etal.Diabetes.2004;53(6):1614-16206.諾和平?說明書

ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸諾和平?的分子結(jié)構(gòu)諾和平?

去掉了B30的蘇氨酸，在B29的賴氨酸上連接了十四碳的脂肪酸側(cè)鏈.des-threonine

B30myristilated

=detemirKarsholm

&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.稀釋毛細血管內(nèi)皮下組織

2聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M血漿白蛋白結(jié)合毛細血管內(nèi)膜中性澄清液PH=7.4諾和平?在血液中6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合諾和平?的作用機制諾和銳?30的組成

30%30%NPH預(yù)混人胰島素30/7030%魚精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素可溶性門冬胰島素預(yù)混混懸液:30%可溶性人胰島素諾和銳?30雙相胰島素釋放的概念生理胰島素模式:基礎(chǔ)胰島素餐時相關(guān)的胰島素生理胰島素作用模式精蛋白晶體化的門冬氨酸胰島素快速胰島素類似物和基