專家講座抗生素規(guī)范使用課件

抗菌藥物的標(biāo)準(zhǔn)使用

甘肅省人民醫(yī)院呼吸科劉華主要內(nèi)容正確認(rèn)識(shí)抗菌素合理使用抗菌素優(yōu)化抗菌素使用減少耐藥常見耐藥致病菌的防治對(duì)策

抗菌素與抗生素和消炎藥的區(qū)別

抗生素是針對(duì)所有能夠醫(yī)治殺滅的生命體，包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲、腫瘤細(xì)胞等抗菌藥物主要是殺滅細(xì)菌的消炎藥是針對(duì)微生物引起炎性反響，比方常用的激素、消炎痛等藥物

什么是抗生素

抗生素一般是指由細(xì)菌、霉菌或其它微生物在繁殖過程中產(chǎn)生或人工合成的，能夠殺滅或抑制其它微生物的一類物質(zhì)及其衍生物。臨床應(yīng)用抗生素是能夠在人體里面使用的、毒性比較低、平安性比較高的藥物?？股氐淖饔镁褪强箵舾腥救梭w的微生物，目的是把病原體殺滅，控制疾病，以最終治療疾病?？咕幬锏姆诸?/p>

1、β-內(nèi)酰胺類抗生素2、氨基糖苷類抗生素3、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素4、多肽類抗生素5、喹諾酮類抗生素6、四環(huán)素類抗生素7、氯霉素類抗生素8、林可霉素和克林霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類其它β-內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)類氧頭孢烯類

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

第二代頭孢菌素類：對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性與第一代相似，對(duì)革蘭陰性菌的作用強(qiáng)于第一代，腎毒性較第一代小。頭孢孟多頭孢呋新頭孢克羅頭孢丙烯頭孢尼西頭孢雷特頭孢替安等。.

第三代頭孢菌素：對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用遜于第一、二代頭孢菌素，但對(duì)革蘭陰性菌作用優(yōu)于第二代，其中一些藥物有較強(qiáng)的抗綠膿桿菌作用，腎毒性較第二代少見，頭孢噻肟頭孢地嗪頭孢曲松頭孢他啶頭孢哌酮頭孢布烯頭孢哌酮+舒巴坦第四代頭孢菌素：抗革蘭陰性菌作用與第三代頭孢菌素相似，但抗革蘭陽(yáng)性菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素頭孢吡肟〔馬斯平〕。其他β-內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類抗生素：

抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。

頭孢西丁

頭孢美唑

頭孢米諾.碳青霉烯類抗生素：抗菌譜極廣，對(duì)革蘭陰性和陽(yáng)性菌、需氧菌和厭氧菌、及多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌皆有良好作用。亞胺培南－西司他丁〔泰能〕美羅培南〔美平〕帕尼培南－倍他美隆〔克倍寧〕單環(huán)類抗生素：

對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，對(duì)多種質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。

主要應(yīng)用于臨床的是氨曲南β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：包括克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦。氧頭孢烯類抗生素：拉氧頭孢、氟氧頭孢。氨基糖苷類抗生素

特點(diǎn)：水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定；抗菌譜廣，對(duì)葡萄球菌屬、需氧革蘭陰性桿菌均具良好抗菌活性，某些品種對(duì)結(jié)核分枝桿菌及其它分枝桿菌屬有作用。

鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素等。

慶大霉素、西索米星等。

半合成氨基糖苷類，如阿米卡星、奈替米星等。大環(huán)內(nèi)酯類目前沿用的大環(huán)內(nèi)酯類有紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素素。大環(huán)內(nèi)酯類新品種〔新大環(huán)內(nèi)酯類〕有阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等，其對(duì)流感嗜血桿菌、尤其對(duì)肺炎支原體或肺炎衣原體、軍團(tuán)菌等非典型病原菌有良好的效果。

多肽類抗生素

抗菌譜并不廣，但抗菌作用強(qiáng)，屬殺菌劑，常用的有：多粘菌素：對(duì)絕大多數(shù)腸道內(nèi)的正常菌群有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)所有的革蘭陽(yáng)性菌耐藥。萬(wàn)古霉素：對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，包括MRSA、MRSE和腸球菌。替考拉寧：用于各種嚴(yán)重的革蘭陽(yáng)性菌感染，包括不能用于青霉素類和頭孢菌素類其它抗生素者。桿菌肽：對(duì)革蘭陽(yáng)性菌特別是金葡菌和各種鏈球菌有強(qiáng)大抗菌作用，革蘭陰性桿菌全部耐藥。喹諾酮類抗菌藥

喹諾酮類藥物是國(guó)內(nèi)開展最快的一類藥物，目前已分為四代對(duì)G+球菌和G-桿菌、非典型病原菌、厭氧菌、結(jié)核菌均有一定的效果臨床上常用的有諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。近年來(lái)研制的新品種如左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等對(duì)肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌作用增強(qiáng)，對(duì)衣原體屬、支原體屬、軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)病原或厭氧菌的作用亦有增強(qiáng)。四環(huán)素類抗生素抗菌譜廣，除常見的致病菌外，一些立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、非典型的分支桿菌屬和阿米巴原蟲對(duì)四環(huán)素類敏感。主要用藥包括：金霉素、土霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素〔強(qiáng)力霉素〕、甲烯土霉素和米諾環(huán)素等。氯霉素類抗生素

為廣譜抑菌劑，一般對(duì)革蘭陰性菌作用較革蘭陽(yáng)性菌強(qiáng)。梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、支原體、衣原體等也敏感。對(duì)分枝桿菌、病毒、真菌和原蟲無(wú)效。

主要應(yīng)用的有氯霉素和甲砜霉素。林可霉素和克林霉素對(duì)金葡菌〔包括產(chǎn)酶株〕、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具有極強(qiáng)的抗菌活性。各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、脆弱類桿菌及大多數(shù)放線菌屬對(duì)本類藥物敏感。

抗菌藥物的作用機(jī)理

抗生素等抗菌劑的抑菌或殺菌作用，主要是針對(duì)“細(xì)菌有而人〔或其它高等動(dòng)植物〕沒有〞的機(jī)制進(jìn)行殺傷，有4大類作用機(jī)理：阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌在低滲透壓環(huán)境下膨脹破裂死亡，以這種方式作用的抗生素主要是β-內(nèi)酰胺類抗生素。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受這類藥物的影響。與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用，增強(qiáng)細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性、翻開膜上的離子通道，讓細(xì)菌內(nèi)部的有用物質(zhì)漏出菌體或電解質(zhì)平衡失調(diào)而死。以這種方式作用的抗生素有多粘菌素和短桿菌肽等。

抗菌藥物的作用機(jī)理與細(xì)菌核糖體或其反響底物〔如tRNA、mRNA〕相互所用，抑制蛋白質(zhì)的合成——這意味著細(xì)胞存活所必需的結(jié)構(gòu)蛋白和酶不能被合成。以這種方式作用的抗生素包括四環(huán)素類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氨基糖苷類抗生素、氯霉素等。阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，阻礙DNA復(fù)制將導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞分裂繁殖受阻，阻礙DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA那么導(dǎo)致后續(xù)的mRNA翻譯合成蛋白的過程受阻。以這種方式作用的主要是人工合成的抗菌劑喹諾酮類〔如氧氟沙星〕?？咕幬锏亩拘苑错憿偕窠?jīng)系統(tǒng)毒性反響；氨基糖甙類損害第八對(duì)腦神經(jīng)，引起耳鳴、眩暈、耳聾；大劑量青霉素G或半合成青霉素或引起神經(jīng)肌肉阻滯，表現(xiàn)為呼吸抑制甚至呼吸驟停。氯霉素可引起精神病反響等。②造血系統(tǒng)毒性反響；氯霉素可引起再障性貧血；氯霉素、氨芐青霉素鏈霉素、新生霉素等有時(shí)可引起粒細(xì)胞缺乏癥。慶大霉素、卡那霉素、先鋒霉素4、5、6可引起白細(xì)胞減少，頭孢菌素類偶致紅細(xì)胞或白細(xì)胞，血小板減少、嗜酸性細(xì)胞增加。③肝、腎毒性反響：大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類可致肝臟損害，氨基甙類及磺胺藥可引起腎小管損害?？咕幬锏亩拘苑错憿芪改c道反響：口服抗生素后可引起胃部不適，如惡心、嘔吐、上腹飽脹及食欲減退等。大環(huán)內(nèi)脂類中以紅霉素類最明顯，四環(huán)素類和利福平偶可致胃潰瘍。⑤菌群失調(diào)：引起維生素K、B族缺乏；也可引起二重感染，如偽膜性腸炎、急性出血腸炎、念珠菌感染等。急性出血性腸炎主要由半合成青霉素引起，以氨芐青霉素引起的時(shí)機(jī)最多。另外，長(zhǎng)期口服大劑量新霉素和應(yīng)用卡那霉素引起腸粘膜退行性變，導(dǎo)致吸收不良綜合癥，使嬰兒腹瀉和長(zhǎng)期體重不增，應(yīng)預(yù)重視。少數(shù)人用抗生素后引起肛門瘙癢及肛周糜爛，停藥后病癥可消失?？咕幬锏亩拘苑错憿蘅股氐倪^敏反響一般分為過敏性休克、血清病型反響、藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫和變態(tài)反響性心肌損害等。⑦抗生素后遺效應(yīng)是指停藥后的后遺生物效應(yīng)，如鏈毒素引起的永久性耳聾。利福平的致畸率為4.3%，氯霉素、灰黃霉素和某些抗腫瘤抗生素有致突變和致癌作用等。細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性〔ResistancetoDrug〕又稱抗藥性，系指細(xì)菌對(duì)于抗菌藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的治療作用就明顯下降。耐藥性根據(jù)其發(fā)生原因可分為天然耐藥性和獲得耐藥性天然耐藥性又稱固有耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定、代代相傳，不會(huì)改變的，如鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道G-桿菌對(duì)青霉素天然耐藥；銅綠假單胞菌對(duì)多數(shù)抗生素均不敏感。獲得性耐藥性是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥。細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移個(gè)染色體而代代相傳，成為固有耐藥。細(xì)菌的耐藥機(jī)制1.使抗菌素分解或失去活性：細(xì)菌產(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來(lái)水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的抗菌素使之失去生物活性。如：細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶能使含β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素分解；細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶〔磷酸轉(zhuǎn)移酶、核酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶〕使氨基糖苷類抗菌素失去抗菌活性。2.使抗菌藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變：由于細(xì)菌自身發(fā)生突變或細(xì)菌產(chǎn)生某種酶的修飾使抗菌素的作用靶點(diǎn)〔如核酸或核蛋白〕的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使抗菌藥物無(wú)法發(fā)揮作用。如：耐甲氧西林的金葡菌是通過對(duì)青霉素的蛋白結(jié)合部位進(jìn)行修飾，使細(xì)菌對(duì)藥物不敏感所致。

細(xì)菌的耐藥機(jī)制3.細(xì)胞特性的改變：細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性的改變或其它特性的改變使抗菌藥物無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。4.細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞：細(xì)菌產(chǎn)生的一種主動(dòng)運(yùn)輸方式，將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出至胞外。5.改變代謝途徑：如磺胺藥與對(duì)氨基苯甲苯酸〔PABA〕，競(jìng)爭(zhēng)二氫喋酸合成酶而產(chǎn)生抑菌作用。再如，金黃色葡萄球菌屢次接觸磺胺藥后，其自身的PABA產(chǎn)量增加，可達(dá)原敏感菌產(chǎn)量的20~100倍，后者與磺胺藥競(jìng)爭(zhēng)二氫喋酸合成酶，使磺胺藥的作用下降甚至消失。主要內(nèi)容正確認(rèn)識(shí)抗菌素合理使用抗菌素優(yōu)化抗菌素使用減少耐藥常見耐藥致病菌的防治對(duì)策合理使用抗菌素的臨床藥理概念為平安有效使用抗生素，即在平安的前提下確保有效，是合理使用抗菌素的根本原那么。臨床醫(yī)師都應(yīng)根本了解抗菌素在應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)的不良反響。合理使用抗菌素需具體分析制定個(gè)體化治療方案?？咕幬锏呐R床選擇

首先要有一個(gè)相對(duì)明確的診斷方向：根據(jù)患者病癥、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行判斷，感染/非感染？細(xì)菌/病毒/真菌？經(jīng)驗(yàn)性用藥前應(yīng)了解患者所處感染環(huán)境、既往用藥情況及過敏史，盡可能先送細(xì)菌涂片檢查，大致確定G+球菌/G-桿菌？以使抗生素的選擇更具有針對(duì)性要掌握抗菌藥物的抗菌譜：各種抗菌素都有不同的作用特點(diǎn)，因此所選的藥物的抗菌譜務(wù)必使其與所感染的微生物相適應(yīng)，否那么就無(wú)的放矢，既浪費(fèi)錢財(cái)，又延誤病情。熟悉所用抗菌藥物的類別、機(jī)理、適應(yīng)癥、用法用量、不良反響、配伍禁忌等。嚴(yán)格控制預(yù)防性抗菌藥物的使用，發(fā)熱原因不明者，在查明病原學(xué)之前，慎用抗生素。注重藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，降低病人抗菌藥物費(fèi)用支出。積極尋找病原學(xué)依據(jù)，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥物嚴(yán)格掌握聯(lián)合使用抗菌藥物的指征：?jiǎn)斡靡环N抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染、混合性感染、頑固性感染及需長(zhǎng)期用藥防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的情況，一般以二聯(lián)為宜。聯(lián)合使用抗菌藥物，應(yīng)以到達(dá)協(xié)同或相加的作用、減少劑量、防止加重毒副作用以及防止或延緩耐藥菌株產(chǎn)生為目的。濫用抗生素的后果

第一是藥品本身的不良反響?？股剡M(jìn)入人體之后，發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也會(huì)引起不良反響，藥物越多，引起不良反響的時(shí)機(jī)就越高。第二是會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)藥物作用于細(xì)菌時(shí)，細(xì)菌會(huì)自衛(wèi)、防御、還擊，最后的結(jié)果就是對(duì)抗生素產(chǎn)生抵抗力，也就是產(chǎn)生了耐藥性。第三是引起菌群失調(diào)，二重感染。在人體的開放部位，比方皮膚上、腸道中、鼻咽部等，存在著許多不同種類的細(xì)菌，在正常情況下，相互制約處于一個(gè)平衡狀態(tài)，人體對(duì)這種狀態(tài)是適應(yīng)的，不會(huì)發(fā)生疾病，但當(dāng)長(zhǎng)期使用某種抗生素后，其中的某類細(xì)菌被殺死，而另外的細(xì)菌在沒有制約的情況下，就會(huì)大量繁殖，生長(zhǎng)，引起人體的感染，這種感染也叫二重感染。

如何遏制細(xì)菌耐藥性的快速開展標(biāo)準(zhǔn)抗感染藥物的使用相關(guān)指南的制訂和推廣臨床醫(yī)生的培訓(xùn)限制醫(yī)療領(lǐng)域以外的抗生素濫用新的抗生素干預(yù)策略:替換\循環(huán)\多樣化?主要內(nèi)容正確認(rèn)識(shí)抗生素合理使用抗生素優(yōu)化抗生素使用減少耐藥常見耐藥致病菌的防治對(duì)策一轉(zhuǎn)換治療〔switchtherapy〕的策略

1〕序貫治療〔sequentialtherapy〕病情穩(wěn)定，其抗菌治療即從靜脈改為口服用藥，靜脈與口服都能到達(dá)相似的血清濃度。多西環(huán)素、喹諾酮類藥物2〕降級(jí)治療〔step–downtherapy〕口服用藥血清濃度低于靜脈用藥。β–內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物二改善療效，減少耐藥的策略1〕輪換用藥–抗生素干預(yù)策略70年代慶大霉素與阿米卡星循環(huán)使用，使革蘭陰性桿菌對(duì)慶大霉素的耐藥率降低。90年代低耐藥潛能抗生素頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦取代高度耐藥抗生素，使腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢他啶，腸球菌對(duì)氨芐西林和萬(wàn)古霉素的耐藥率顯著下降。2〕廣覆蓋原那么ICU內(nèi)感染、重癥肺炎及早合理和足夠的抗生素治療可以顯著降低病死率?！爸劐N猛擊〞〔hittinghard〕：重癥感染，如肺炎，應(yīng)覆蓋銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌或尚有MRSA。降階梯治療〔de-escalationtherapy〕：一旦病原學(xué)診斷明確后〔48-72h〕那么立即縮窄抗菌譜，改為敏感和針對(duì)性強(qiáng)的抗生素。應(yīng)用指征：①重癥肺炎〔高熱、呼吸增快、器官功能障礙〕；②高APACHEII評(píng)分；③存在危險(xiǎn)因素〔已接受抗生素治療，長(zhǎng)期住ICU，機(jī)械通氣〕；④老年人。三、運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)

根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類

第一大類：時(shí)間依賴型在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時(shí)殺菌活力不再增加血清濃度>最低抑菌濃度〔T>MIC〕持續(xù)時(shí)間超過給藥間期的40%〔青霉素〕至50%〔頭孢菌素類〕。此類代表藥物：β內(nèi)酰胺類、多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬(wàn)古霉素第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加此類代表藥物：氨基苷類、阿奇霉素、氟喹諾酮類和甲硝唑等主要內(nèi)容正確認(rèn)識(shí)抗菌素合理使用抗菌素優(yōu)化抗菌素使用減少耐藥常見耐藥致病菌的防治對(duì)策導(dǎo)致耐藥致病菌定植或感染

的危險(xiǎn)因素抗生素的廣泛應(yīng)用第三代頭孢菌素萬(wàn)古霉素抗厭氧菌藥物住院或住ICU時(shí)間延長(zhǎng)有創(chuàng)操作氣管插管和機(jī)械通氣中心靜脈導(dǎo)管留置血液透析根底疾病免疫抑制或免疫功能低下中性粒細(xì)胞減少腫瘤革蘭陽(yáng)性球菌中主要的耐藥菌1)

耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)中國(guó)高度耐藥4%，中介10-16%主要為PBP改變所致除青霉素外對(duì)紅霉素、潔霉素、復(fù)方

新諾明亦耐藥治療一般選用第二、三代頭孢菌素高度耐藥－萬(wàn)古霉素、亞胺培南中度耐藥－大劑量青霉素亦有效2)

凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)表皮葡萄球菌和中間型葡萄球菌MRCNS菌血癥病死率13．6%2次以上培養(yǎng)陽(yáng)性、發(fā)熱、白細(xì)胞增多如為痰培養(yǎng)，還應(yīng)有胸部X像的改變治療首選萬(wàn)古霉素，如為MRSE亦可

選耐酶青霉素3)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)中國(guó)MRSA占金葡菌的20%，ICU可達(dá)50-70%頭孢菌素耐藥40-70%氟喹諾酮類耐藥80%治療可選萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺，亦可與慶大霉素、

利福平合用革蘭陰性桿菌中的主要耐藥菌1)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs〕的腸桿菌科細(xì)菌最常見:大腸桿菌、肺炎克雷白菌、亦可見于變形桿菌屬、普羅威登菌屬。發(fā)生率0–40%，可爆發(fā)流行判斷:a細(xì)菌屬腸桿菌科