黃體支持和孕激素補充共識

黃體支持與孕激素補充共識

解讀寧波市第一醫(yī)院生殖中心舒靜2015.8.26生殖與避孕Reproduction＆Contraception第35卷第1期Vo1．35，No．12015年1月Jan．2015專家及機構孫贊劉平葉虹伍瓊芳劉欣燕楊慧霞李蓉喬杰中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會，中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會，中華醫(yī)學會計劃生育學分會

上海交通大學醫(yī)學院仁濟醫(yī)院(孫贊)；北京大學第三醫(yī)院(劉平，李蓉，喬杰)；重慶婦幼保健院(葉虹)；江西省婦幼保健院(伍瓊芳)；北京協(xié)和醫(yī)院(劉欣燕)；北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)兒童醫(yī)院(楊慧霞)內容黃體支持及補充適應癥包括輔助生殖(ART)助孕后、復發(fā)性流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)等。黃體支持藥物包括：黃體酮類、hCG、雌激素及GnRH—a。常用給藥途徑包括肌肉注射、經(jīng)陰道及口服給藥等。目的

對ART中黃體支持的用藥選擇、孕激素治療在先兆流產(chǎn)、復發(fā)性流產(chǎn)及早產(chǎn)預防中的應用達成部分專家共識，以指導規(guī)范的臨床應用。黃體的概念黃體是排卵后卵泡形成的富有血管的暫時性內分泌腺體，是甾體激素的主要來源。排卵后殘留的卵泡壁塌陷，卵泡基底膜完整性喪失，組織重塑，卵泡膜血管侵入顆粒細胞層，新生血管大量形成，最終分化成充滿毛細血管網(wǎng)的黃體組織。黃體由類固醇生成細胞(顆粒黃體細胞、膜黃體細胞)及成纖維細胞、免疫細胞、血管內皮細胞等非類固醇生成細胞組成。正常黃體生理黃體主要功能是合成甾體激素，黃體實質內的黃體細胞主要合成孕激素；膜黃體細胞位于黃體外周并隨血管內折，主要合成雄激素，經(jīng)黃體顆粒細胞芳香化作用后，形成雌激素。孕激素①孕激素在LH峰發(fā)生之前，由于顆粒細胞缺乏類固醇合成急性調節(jié)蛋白(StAR)，無法將膽固醇從線粒體膜外轉移至膜內，因此在早卵泡期不合成孕激素；當LH排卵峰發(fā)生時，排卵前卵泡的顆粒細胞黃素化，StAR表達增加，膽固醇側鏈裂解酶、17a一羥化酶等激活，使膽固醇轉化為孕酮，開始分泌少量孕酮。

排卵后，由于血管侵入顆粒細胞層，黃體毛細血管網(wǎng)形成，黃體顆粒細胞內膽固醇增加，因此孕激素大量合成并得以釋放到血液循環(huán)中。孕激素孕激素是妊娠建立和維持必不可少的甾體激素，可負反饋調節(jié)下丘腦．垂體一卵巢軸，抑制卵泡生成素FSH和LH的分泌，使妊娠期間無排卵發(fā)生。孕激素與子宮內膜孕激素受體結合，使增生期內膜向分泌期轉化，為受精卵著床和發(fā)育做準備；誘導內膜問質細胞增生、分化，促進子宮內膜蛻膜化。妊娠過程中孕激素可通過與Ca2+結合，提高子宮平滑肌興奮閾值，抑制子宮收縮從而維持妊娠。除了內分泌效應外，孕激素還具有免疫效應，可直接參與調解母一胎界面微環(huán)境，促進母一胎耐受。孕激素是維持早期妊娠唯一必需的激素。正常黃體中期血漿孕酮濃度≥15(6-30)ng／mL；<10ng／mL提示黃體功能不全；≤5ng／mL提示無排卵。②雌激素：黃體在2種促性腺激素的作用下合成雌激素。黃體期，膜黃體細胞在LH的作用下產(chǎn)生雄激素，在FSH作用下經(jīng)顆粒黃體細胞芳香化形成雌激素。

雌激素并不是維持妊娠所必需的激素，但黃體雌激素分泌對維持孕酮、促進正常子宮內膜分泌轉化有重要作用，黃體雌激素分泌不足，可引起不孕或早期妊娠流產(chǎn)。黃體溶解黃體溶解是黃體退化的生理過程。自然月經(jīng)周期排卵后未妊娠形成的黃體稱為月經(jīng)黃體，在排卵后9～10d開始退化，黃體被結締組織替代形成白體。自然月經(jīng)周期黃體期維持14d左右。

促排卵周期中，黃體壽命明顯縮短，若應用促性腺激素釋放激素激動(GnRH—a)誘導卵成熟，黃體期縮短更為明顯。若卵子受精并成功妊娠，黃體在胚胎滋養(yǎng)細胞分泌的人絨毛膜促性腺激素(hCG)作用下繼續(xù)生長成為妊娠黃體，在妊娠的7-9周，胎盤取代黃體產(chǎn)生甾體激素，即黃體與胎盤功能轉換，黃體逐漸萎縮。黃體功能退化表現(xiàn)為孕激素生成減少，隨之黃體出現(xiàn)不同形式的細胞凋亡導致黃體結構退化。黃體溶解的機制目前尚未完全闡明。黃體功能不全黃體功能不全是1949年由Jones提出，指排卵后黃體發(fā)育不良，分泌孕酮不足或黃體過早退化，致使子宮內膜分泌反應性降低；臨床以內膜發(fā)育與胚胎發(fā)育不同步為主要特征，與不孕或流產(chǎn)密切相關。其病因至今尚不完全清楚。黃體功能不全

對于黃體功能不全的臨床診斷目前尚無統(tǒng)一、準確的診斷標準。臨床比較常用的判定方法有：基礎體溫(BBT)測定、子宮內膜活檢以及黃體中期孕酮水平的測定。排卵后的第5日、第7曰、第9日統(tǒng)一時間測定孕酮水平，其平均值<15ng/ml為黃體功能不全。

促排卵周期黃體期均需黃體支持！在自然月經(jīng)周期，育齡期女性黃體功能不全發(fā)病率為3％～1O％；在超促排卵周期，由于多個黃體同時發(fā)育，合成并分泌超生理量的雌、孕激素，負反饋抑制下丘腦一垂體軸，抑制LH分泌，從而引起黃體功能不全，其發(fā)生率幾乎100％。

黃體支持與孕激素補充的適應證①應用超促排卵方案行體外受精／卵泡質內單精子注射一胚胎移植(IVF／ICSI—ET)等助孕治療，ET后存在一定程度的內源性黃體功能不足；②自然周期排卵后實施凍融胚胎移植(FET)時，部分婦女存在自身黃體功能不全的可能；③促排卵周期實施FET時，存在潛在的內源性黃體功能不足；④雌、孕激素藥物替代周期(人工周期)FET，完全使用外源性雌、孕激素藥物替代黃體功能；⑤既往有復發(fā)性流產(chǎn)病史；⑥先兆流產(chǎn)；⑦先兆早產(chǎn)。

禁忌證

①存在或疑似發(fā)生動、靜脈血栓的患者，有靜脈炎、腦中風等既往病史患者應慎用②乳腺惡性腫瘤或生殖器激素依賴性腫瘤有明確孕激素治療禁忌證患者；③黃體酮過敏者。黃體支持常用藥物目前黃體支持藥物包括：黃體酮類、hCG、雌激素及GnRH-a。黃體酮類黃體酮(孕酮)是由卵巢黃體和胎盤分泌的天然孕激素；孕激素類藥物分為天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多為孕酮或睪酮衍生物，具有雄激素樣作用，可能增加子代出生缺陷風險。黃體酮是黃體支持最重要的激素類藥物。常用給藥途徑有肌肉注射、經(jīng)陰道及口服，不同給藥途徑在體內吸收和代謝過程是不同的。黃體酮類1999年美國FDA經(jīng)過詳細評估后認為暴露于

黃體酮或17a羥己酸孕酮酯的妊娠母親分娩

的男性或女性子代的出生缺陷率沒有增加。黃體酮類支持黃體的目的①促使子宮內膜在雌激素作用的增生期基礎上向分泌期轉化，為受精卵植入做好準備；②降低子宮平滑肌的興奮性及子宮對縮宮素的敏感性，保持子宮肌層靜止，減少子宮收縮；使子宮頸口閉合，黏液減少并變稠，精子不易穿透；抑制輸卵管肌節(jié)律收縮的振幅等，以保證受精卵及胎兒在子宮腔內安全生長。黃體酮類③妊娠后通過促進母—胎界面CD56+淋巴細胞分泌孕酮誘導封閉因子(PIBF)，促進母．胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。PIBF對T輔助細胞及自然殺傷(NK)細胞等均有調節(jié)作用。PIBF對胚胎保護性免疫調節(jié)機制包括：①產(chǎn)生特異性的封閉抗體；②使T輔助細胞以Th2細胞因子應答為主，介導抑制炎癥的體液免疫反應；③抑制Thl細胞因子，如：抑制巨噬細胞活化及NK細胞激活等，降低細胞免疫反應。

肌肉注射黃體酮

油劑型黃體酮，肌肉注射后迅速吸收，無肝臟首過效應、生物利用度高，肌肉注射后血中孕酮濃度明顯增高，血藥濃度6～8h達峰值，以后逐漸下降，可持續(xù)48h，72h消失。通常劑量為20～100mg／d。優(yōu)點：療效確切，價格低廉，屬人類輔助生殖技術(ART)黃體支持傳統(tǒng)用藥。缺點：不良反應多，過敏反應，每日注射不方便，注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬結，偶有發(fā)生局部無菌膿腫和損傷坐骨神經(jīng)等，通常形成的局部硬結、無菌膿腫的吸收恢復需較長時間。肌肉注射黃體酮美國FDA及中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科組關于早產(chǎn)臨床診斷與治療指南(2014)推薦17a

羥己酸孕酮酯(17a-OHPC)用于晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史的無早產(chǎn)癥狀者，不論宮頸長短。17a-OHPC屬肌肉注射的合成孕激素，肌肉注射后在局部沉積儲存，緩慢釋放，發(fā)揮長效作用，能維持1～2周以上。肌肉注射黃體酮推薦劑量及用法為：250mg肌肉注射，每周1次，從孕16～20周開始，至孕36周。優(yōu)點是有明確循證醫(yī)學證據(jù)支持有早產(chǎn)史的單胎妊娠孕婦可明顯減少早產(chǎn)風險。缺點是對多胎妊娠或其他早產(chǎn)高危因素孕婦不能減少早產(chǎn)風險，故不推薦用于這部分有早產(chǎn)風險的孕婦。陰道黃體酮在ART黃體支持中，黃體酮經(jīng)陰道途徑給予是目前唯一可替代肌肉注射黃體酮的制劑。劑型主要有黃體酮緩釋凝膠和微?；S體酮膠囊。經(jīng)陰道途徑給予黃體酮后，陰道上皮細胞迅速吸收并擴散至宮頸、宮體，并完成從子宮內膜向肌層的擴散，即“子宮首過效應”。。陰道黃體酮陰道用黃體酮主要在子宮局部發(fā)揮作用，靶向子宮首過效應，子宮局部孕酮濃度高，陰道途徑給予黃體酮后1h，子宮內膜和肌層開始出現(xiàn)黃體酮，4—5h后，黃體酮廣泛分布于子宮內膜和肌層，并達到穩(wěn)定濃度。黃體酮經(jīng)陰道途徑給予后2~6h血藥濃度達峰值，血中孕酮濃度顯著低于肌肉注射黃體酮。陰道黃體酮經(jīng)陰道途徑給予黃體酮，由于靶向作用于子宮，子宮局部孕酮濃度高，可減少全身的不良反應。推薦劑量：黃體酮緩釋凝膠90mg／d,qd；微?；S體酮膠囊300—800mg／d，分3或4次。與肌肉注射黃體酮比較，療效相同，使用方便，無痛苦，不良反應少，在一些國家已成為ART黃體支持的首選治療方式。陰道黃體酮陰道黃體酮較肌肉注射黃體酮在黃體期陰道出血發(fā)生率高，但不影響IVF的妊娠結局，補充雌激素可減少陰道出血發(fā)生率但不改變妊娠結局。口服黃體酮劑型包括微?；S體酮膠囊和地屈孕酮，均存在肝臟首過效應。①微?；S體酮膠囊：口服后，由于肝臟首過效應，有效成分大部分經(jīng)肝臟代謝分解，生物利用度低，僅有10％產(chǎn)生孕激素活性，口服后血中孕酮濃度顯著低于肌肉注射黃體酮，而且不穩(wěn)定，口服后1—3h血藥濃度達峰值，以后逐漸下降，血藥濃度不穩(wěn)定，半衰期約16～18h，約72h完全消失。

推薦劑量200～300mg／d，分1次或2次服用，1次口服劑量不得超過200mg?？诜S體酮口服微粒化黃體酮膠囊不能充分支持子宮內膜發(fā)育，在ART黃體支持中的有效性低于黃體酮肌肉注射和陰道給藥，同時，副作用較黃體酮肌肉注射和陰道給藥增加。口服微?；S體酮膠囊在IVF中不推薦作為常規(guī)的黃體支持藥物?？诜S體酮②地屈孕酮：地屈孕酮并非真正的天然孕激素，它屬逆轉黃體酮，在碳原子6和7之間多了一個雙鍵，9、10位碳原子上的氫原子和甲基與天然孕激素反向，使地屈孕酮分子擁有彎曲的立體結構，稱為“逆轉”結構?？诜S體酮該“逆轉”結構使它對孕激素受體具有高度選擇性，全部作用均由孕酮受體介導，與其他受體結合少，不良反應小，口服易吸收，口服后0．5～2．5h達血藥濃度峰值，服藥3d后血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，5~20mg／d范圍內藥代動力學呈線性關系，平均生物利用度為28％，高于微?；S體酮膠囊10-20倍，有效劑量10~20mg／d，肝臟負荷小，主要代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出。口服黃體酮地屈孕酮半衰期為5—7h?？诜厍型蟛桓淖冊逶型?，與陰道黃體酮相比，更方便，耐受性更好；與口服微粒化黃體酮相比，低劑量生效，生物利用度高，代謝產(chǎn)物仍具孕激素活性，副作用小，患者依從性好等。但目前尚缺乏地屈孕酮在ART黃體支持中單獨應用有效性的循證醫(yī)學證據(jù)。hCGMeta分析顯示，在ART黃體支持中，hCG在臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、出生率和流產(chǎn)率上與黃體酮無差異，沒有優(yōu)越性，反而明顯增加卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生，而且會干擾妊娠試驗結果，需至少停藥5～7d后進行妊娠試驗。因此，hCG不再推薦作為ART促排卵周期中黃體支持的常規(guī)用藥。hCG誘發(fā)排卵后第3日、第6日和第9日用hCG1500／2500IU，或1500IU隔天使用，因會增加OHSS的風險，現(xiàn)多數(shù)已被孕酮取代。hCGhCG作用于LH受體，代替LH作用，具有誘發(fā)卵子成熟、引起黃素化和支持黃體的功能。卵巢黃體的存在是hCG可用于黃體支持的先決條件，hCG黃體支持的可能機制包括：①持續(xù)刺激黃體分泌雌、孕激素；②可能刺激黃體產(chǎn)生與內膜轉化和胚胎植入及胚胎發(fā)育相關的其他因子。雌激素排卵后黃體在LH的作用下進一步發(fā)育，分泌大量雌、孕激素，在黃體中期，雌激素水平形成第二峰值。雌激素可上調孕激素受體，增加子宮內膜L一選擇性蛋白的表達，進而改善子宮內膜的容受性。雌激素黃體中期雌激素缺乏／不足可導致妊娠失敗。目前國內可用于生育相關治療的雌激素類藥物主要有戊酸雌二醇及微粒化Ez，并可經(jīng)口服、經(jīng)陰道及經(jīng)皮3種不同方式給藥。雌激素在妊娠期，孕酮的合成主要來源于母體血液循環(huán)中的低密度脂蛋白(LDL)，LDL通過胞飲突的方式進入滋養(yǎng)細胞。在靈長類動物研究顯示，E2可通過增強LDL受體基因的轉錄而增加LDL-膽固醇的攝取，同時雌激素可增加胎盤P450側鏈裂解酶的活性，促進膽固醇轉化為孕烯醇酮，進而增加孕酮的合成。另外，雌激素可增加子宮胎盤的血流，促進胎盤血管形成，為胎兒提供最佳的氣體及物質交換，從而保證胎兒的正常發(fā)育。雌激素但對于ART助孕雌激素水平正常，甚至過高的情況下繼續(xù)添加雌激素是否有益仍存在爭議。戊酸雌二醇（補佳樂）戊酸雌二醇經(jīng)陰道給藥不能脫戊酸，吸收少，因此不推薦其經(jīng)陰道給藥。而口服給藥方便，吸收完全，持續(xù)給藥血藥濃度穩(wěn)定，但生物利用度不高，主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能異?；颊卟唤ㄗh使用。雌激素17β雌二醇（芬瑪通）主要代謝產(chǎn)物為雌酮和硫酸雌酮，代謝產(chǎn)物本身或轉化為Ez后發(fā)揮雌激素效應。1mg1713雌二醇口服給藥，4h后血藥濃度達高峰，24h內濃度大致穩(wěn)定。藥物平均濃度為28ng／L，最小濃度為20ng／L，最大濃度為54ng／L。E-／E2比值為7。雌激素陰道給藥無肝臟首過效應，吸收效果好。絕經(jīng)后婦女經(jīng)陰道給予0．5mg微?；疎z1h后Ez水平可達基礎值的1．5倍，4h后達血藥濃度高峰，平均E2水平約為1105±160ng／L，24h后逐漸降至正常水平。雌激素E：貼片(絕經(jīng)期婦女用藥)：經(jīng)皮給藥通過皮膚吸收良好。Ez貼片一100每日可向體內釋放100μgE2，平均血清穩(wěn)態(tài)E2水平約為70ng／L(25cm2貼片)。不同部位給藥血Ez水平稍有差異，腹部給藥24～48h血藥濃度達峰，臀部給藥l2—48h達峰值，臀部給藥后最大血藥濃度及平均血清穩(wěn)態(tài)E水平分別比腹部給藥高25％及17％。雌激素雌激素的黃體支持作用存在爭議，對于高齡患者有血栓形成風險，大劑量使用有肝功能異常的報道。GnRH-aGnRH—a是將GnRH第6、10位上的氨基酸結構替換，新產(chǎn)生的肽鏈結構穩(wěn)定，半衰期延長(1～6h)，與相應受體的結合能力增加100200倍。

GnRH-a但1993年首次報道，在黃體中期意外給予GnRH-a并不影響妊娠結局，相反胚胎種植率更高。其后出現(xiàn)了大量關于GnRH-a作為黃體支持輔助用藥的研究，

但結論仍存在爭議，并且關于GnRH—a黃體支持作用的詳細機制尚不清楚。GnRH-a

主要認為GnRH—a可促進下丘腦垂體分泌LH作用于黃體，促進雌、孕激素的分泌，進而促進胚胎的種植發(fā)育，更接近自然周期。但長效長方案降調節(jié)等垂體功能抑制的患者不適用。GnRH-a目前國內常用的GnRH-a代表藥有醋酸曲普瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸亮丙瑞