恩替卡韋對(duì)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎的療效和安全性

恩替卡韋對(duì)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎的療效和安全性

拉米夫定的長(zhǎng)期應(yīng)用引起的耐藥性是核糖合物治療慢性肝炎（chb）中的一個(gè)突出問(wèn)題，需要探索對(duì)策。恩替卡韋是新一代抗HBV藥物,為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物。它對(duì)HBV的復(fù)制有很強(qiáng)的抑制作用,對(duì)已經(jīng)產(chǎn)生YMDD變異的耐藥病毒亦有良好的作用。本項(xiàng)研究為恩替卡韋1.0mg/d對(duì)拉米夫定治療失效的CHB患者在中國(guó)的首次報(bào)告。學(xué)習(xí)方法一、治療失效的成年chb患者的治療前后血壓指標(biāo)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì),將入組的拉米夫定治療失效的成年CHB患者,隨機(jī)按4:1的比例分為恩替卡韋組和安慰劑組,分別接受12周的治療。雙盲階段的試驗(yàn)結(jié)束后,符合條件的患者都可以進(jìn)入為期36周的恩替卡韋開(kāi)放階段的研究。二、病例選擇(一)hbvcdna檢測(cè)有慢性HBV感染史,HBsAg陽(yáng)性大于6個(gè)月,HBeAg陽(yáng)性或陰性,ALT<10倍正常值上限(ULN),年齡大于16歲的男性或女性,且有書面證明拉米夫定治療無(wú)效者均可以入選,包括:1.在接受至少36周的拉米夫定治療后,用bDNA法檢測(cè),HBVDNA仍超過(guò)可測(cè)水平;或用PCR定量法檢測(cè),HBVDNA≥105拷貝/mL。2.接受至少24周的拉米夫定治療,HBVDNA曾達(dá)到不可測(cè)水平,但在治療期間或停用拉米夫定后,在2次檢測(cè)中(至少間隔2周),發(fā)現(xiàn)用bDNA法,HBVDNA≥0.7mEq/mL或PCR法HBVDNA水平≥105拷貝/mL。3.無(wú)論接受拉米夫定治療的時(shí)間長(zhǎng)短,確診為HBV有YMDD變異和病毒血癥(bDNA法HBVDNA水平≥0.7mEq/ml,或PCR定量法HBVDNA水平≥105拷貝/mL)。(二)型麻黃病毒hdv同時(shí)感染了人類免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)或其它類型的肝臟疾病,如酒精性、自身免疫性或膽汁淤積性肝病;近期(24周內(nèi))有胰腺炎病史;持續(xù)應(yīng)用超過(guò)12周除拉米夫定外的其它抗HBV核苷類藥物或干擾素,以及妊娠或哺乳期婦女。三、觀察指標(biāo)(一)周和12周,兩組hbvna水平主要終點(diǎn)療效:服藥后第2、4、8和12周時(shí)HBVDNA的變化。次要終點(diǎn)療效:1.第12周時(shí),兩組HBVDNA水平<400拷貝/mL的患者比例(PCR法);2.第12周時(shí),兩組HBVDNA水平<0.7mEq/ml的患者比例(bDNA法);3.第12周時(shí),基線ALT≥1.25倍ULN的患者的復(fù)常情況;4.第12周時(shí),出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者比例。(二)安全第12周時(shí),比較兩組不良事件的發(fā)生率。(三)血清hbvna和聚合酶鏈反應(yīng)定量的檢測(cè)本試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查采用北京美迪生藥業(yè)研究有限公司(MDS)的中心實(shí)驗(yàn)室。該實(shí)驗(yàn)室是美迪生藥業(yè)研究有限公司全球中心實(shí)驗(yàn)室的一部分,也是國(guó)內(nèi)第一家獲得美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)(CollegeofAmericaPathologists,CAP)認(rèn)證的臨床實(shí)驗(yàn)室。血清HBVDNA定量分別用支鏈信號(hào)擴(kuò)增法(bDNA,QuantiplexTM)和聚合酶鏈反應(yīng)定量(PCR,AmplicorCobas)檢測(cè)。bDNA檢測(cè)的試劑由德國(guó)拜耳公司提供,其最低檢測(cè)值為0.7mEq/ml;PCR定量的檢測(cè)試劑由羅氏診斷實(shí)驗(yàn)室提供,其最低檢測(cè)值為400拷貝/mL。HBV標(biāo)志物血清學(xué)(HBsAg,抗-HBs,HBeAg,抗-HBe)應(yīng)用雅培公司(Abbott)AxSym儀器的MEIA(微粒酶免疫)法檢測(cè)。四、兩組患者基線hbvna的比較應(yīng)用SAS軟件分析數(shù)據(jù)。連續(xù)性變量的統(tǒng)計(jì)描述用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較用基于線性回歸的t檢驗(yàn),并且校正基線HBVDNA的影響。兩分類變量的統(tǒng)計(jì)描述以例數(shù)和百分比表示。用卡方檢驗(yàn)比較兩組差別是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本項(xiàng)研究結(jié)果分析采用按意向性治療原則(ITT)方法。結(jié)果一、進(jìn)入本組的基線5個(gè)中心共入組病例145例,其中恩替卡韋組116例,安慰劑組29例,兩組的人口學(xué)及臨床特征沒(méi)有明顯差別(見(jiàn)表1)。二、pcr定量法檢測(cè)hbvna恩替卡韋組的血清HBVDNA水平在第2周即呈現(xiàn)迅速下降,在第4周時(shí),下降的幅度已超過(guò)3log10,從第5周起,HBVDNA水平持續(xù)平穩(wěn)下降直至第12周,下降均值已超過(guò)4log10。在安慰劑組中,HBVDNA的變化則不明顯,僅有微小的波動(dòng)。在第12周治療結(jié)束后,用PCR定量法檢測(cè)患者HBVDNA的平均下降幅度:恩替卡韋組為4.30log10;安慰劑組為0.15log10。恩替卡韋組與安慰劑組相比差異具有極顯著性(P<0.0001,見(jiàn)圖1)。在第12周時(shí),恩替卡韋和安慰劑組患者的血清HBVDNA用bDNA方法檢測(cè),轉(zhuǎn)陰率(<0.7mEq/ml)分別為74%(85/115)和10%(3/29)(P<0.0001);用PCR法檢測(cè),兩組的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(<400拷貝/mL)分別為8%(9/116)和0%(0/29)(P=0.12)。三、alt的復(fù)常率在1.0mg的恩替卡韋組中,基線ALT異常的患者,第12周時(shí),ALT水平復(fù)常率為71%(32/45),而安慰劑組的復(fù)常率僅為7%(1/15,P<0.0001)。四、hbeag陽(yáng)性患者的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率由于治療時(shí)間短,在第12周雙盲研究治療結(jié)束后,少數(shù)HBeAg陽(yáng)性的患者發(fā)生HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,恩替卡韋組為7%(7/106),拉米夫定組為8%(2/25)(P>0.05)。五、治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況恩替卡韋1.0mg組和安慰劑組不良事件的發(fā)生率分別為33%和28%。在超過(guò)5%患者中發(fā)生的不良事件為腹部不適、疲勞、上呼吸道感染、ALT、AST升高和頭暈。研究者認(rèn)為,絕大多數(shù)不良事件與研究藥物無(wú)關(guān)。在治療期間,恩替卡韋組有2例(2%)患者發(fā)生ALT升高,而拉米夫定組有3例(10%)。在恩替卡韋組中這2例患者的ALT升高為自限性,不伴有臨床癥狀。治療結(jié)束后,他們的HBVDNA水平為陰性(<0.7mEq/ml,bDNA法)。在治療過(guò)程中,沒(méi)有發(fā)生3至4級(jí)與研究藥物相關(guān)的不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常(包括血液學(xué),腎功能等檢查)。有1例10年以上病史的慢性乙型肝炎患者(安慰劑組),在雙盲給藥第66天出現(xiàn)病情惡化,經(jīng)搶救無(wú)效,于試驗(yàn)第99天死亡。研究者認(rèn)為,該患者系自然病程惡化,與恩替卡韋無(wú)關(guān)。hbv的變化拉米夫定治療活動(dòng)性慢性乙型肝炎的療效和安全性已被確識(shí),但長(zhǎng)期應(yīng)用后HBV出現(xiàn)變異和耐藥性的發(fā)生率很高,且由于僅能抑制而不能根治病毒感染,停藥后容易復(fù)發(fā)或反彈。體外細(xì)胞試驗(yàn)和動(dòng)物模型均提示,恩替卡韋在抗病毒和減少病毒產(chǎn)生耐藥性方面,優(yōu)于拉米夫定。本研究是首次在中國(guó)進(jìn)行的多中心,安慰劑對(duì)照的針對(duì)拉米夫定治療失效患者與安慰劑組相比的試驗(yàn),恩替卡韋(1.0mg/d)顯示出卓越的抗病毒活性。在第12周時(shí)用PCR方法檢測(cè)血清HBVDNA水平相對(duì)于基線的變化,恩替卡韋治療組下降4.30log10,安慰劑組僅降低0.15log10(P<0.0001)。也就是說(shuō),治療后的血液內(nèi)病毒載量降低達(dá)10000倍以上。應(yīng)用bDNA法檢測(cè)恩替卡韋和安慰劑組患者第12周時(shí)血液內(nèi)HBV的陰性率分別為74%和10%。在HBV載量下降之際伴隨有ALT的下降和復(fù)常,在第12周時(shí),恩替卡韋組的ALT復(fù)常率為71%,而安慰劑組僅為7%(P<0.0001)。經(jīng)12周的治療后,患者HBeAg陰轉(zhuǎn)和血清學(xué)轉(zhuǎn)換較低,可能治療時(shí)期較短、治療前后患者ALT水平較低或?yàn)檎Ｓ嘘P(guān)。本研究證明了恩替卡韋治療對(duì)拉米夫定失效或耐藥患者有良好的療效,能持續(xù)抑制HBV的復(fù)制。近2年來(lái),我國(guó)臺(tái)灣、香港和國(guó)外已有多篇類同報(bào)道,迄今為止,已有500例以上CHB患者接受恩替卡韋治療,對(duì)于野生株的初治患者尚未發(fā)現(xiàn)耐藥株,只有在原來(lái)對(duì)拉米夫定耐藥的患者中,有2例產(chǎn)生耐藥。對(duì)這2例的病毒株分析發(fā)現(xiàn),在原來(lái)YMDD變異株的基礎(chǔ)上,再加上T184G和S202I的變異。雖然在細(xì)胞水