中醫(yī)證候客觀化研究進(jìn)展

中醫(yī)證候客觀化研究進(jìn)展

綜合征是中醫(yī)學(xué)中一個(gè)獨(dú)特的概念，也是中醫(yī)診斷和治療疾病的主要依據(jù)。因?yàn)橹嗅t(yī)對(duì)證候的辨識(shí)存在主觀性和不確定性,證候理論的科學(xué)內(nèi)涵至今未能全面揭示,進(jìn)而制約了中醫(yī)學(xué)理論的發(fā)展及診療特色的發(fā)揮。因此,自20世紀(jì)50年代起,證候客觀化研究便成為中醫(yī)界研究的熱點(diǎn)之一,本文擇其要者將近年研究進(jìn)展梳理如下。四中醫(yī)診斷技術(shù)證候客觀化首先取決于四診信息的客觀化。然而由于在臨床實(shí)踐中四診信息的判定多帶有主觀性,致使其成為制約中醫(yī)證候客觀化的首要桎梏。現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及多學(xué)科思路的交融為四診客觀化提供了技術(shù)支持和理論指導(dǎo)。目前相關(guān)應(yīng)用主要集中于望診、切診客觀化和問(wèn)診規(guī)范化。例如舌診儀、脈象儀、舌面一體采集分析系統(tǒng)等相關(guān)產(chǎn)品的問(wèn)世。燕海霞等從血液動(dòng)力學(xué)角度分析中醫(yī)脈象的形成機(jī)制,梳理近10年來(lái)的相關(guān)文章,認(rèn)為中醫(yī)脈象形成與心血管系統(tǒng)的狀態(tài)密切相關(guān)。程亞偉等采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)檢測(cè)慢性腎功能衰竭患者舌苔樣本,探討舌苔上清液中相關(guān)蛋白變化與慢性腎功能衰竭中醫(yī)濕證的相關(guān)性,得出有統(tǒng)計(jì)意義的11個(gè)差異質(zhì)譜峰(P<0.05),其中4個(gè)差異質(zhì)譜峰組成的生物標(biāo)記物可以將濕證組和非濕證組較好的分類,最終決策樹模型對(duì)所有樣品分組判別的正確率為83.33%,靈敏度為81.58%,特異性為88.46%。何建成等將智能信息處理技術(shù)和中醫(yī)理論相結(jié)合,研發(fā)出傳統(tǒng)中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中醫(yī)問(wèn)診軟件系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)中醫(yī)問(wèn)診智能化。而內(nèi)鏡、現(xiàn)代影像技術(shù)的應(yīng)用,更是擴(kuò)展了四診的范圍和深度。證候研究的認(rèn)識(shí)誤區(qū)1.探尋證候判別的微觀“金指標(biāo)”,在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還原論思想的指導(dǎo)下,研究者從生理、病理、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)以及影像學(xué)等方面著手,希望通過(guò)研究證候的高特異性、高靈敏性指標(biāo)找出證候的客觀辨證依據(jù)。查閱文獻(xiàn),這方面的文章可謂不勝枚舉,如雷燕等通過(guò)對(duì)152例血脂異?；颊邷y(cè)量血液生化指標(biāo),發(fā)現(xiàn)腎陰虛證C-反應(yīng)蛋白含量和血液黏度顯著增高;脾氣虛證極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)含量顯著增高;痰濁內(nèi)阻證總膽固醇含量顯著增高,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量顯著降低;痰瘀互阻證同型半胱氨酸值顯著增高。然而,隨著研究深入,人們發(fā)現(xiàn)證候微觀指標(biāo)特異性較弱,實(shí)驗(yàn)室可重復(fù)性差,現(xiàn)有的單層次、單系統(tǒng)的研究已經(jīng)難以全面揭示證的科學(xué)內(nèi)涵。如張?zhí)旆畹日J(rèn)為,單一指標(biāo)尋找的非合理性、多個(gè)指標(biāo)的非特異性、指標(biāo)間缺少相關(guān)性研究、對(duì)照組設(shè)立的不合理以及病種選擇范圍狹窄等,是證候客觀化研究的主要誤區(qū)。2.結(jié)合組學(xué)技術(shù),在系統(tǒng)生物學(xué)時(shí)代探求新的研究方法中醫(yī)學(xué)中整體觀、治未病、辨證論治和方劑配伍等理論,都與系統(tǒng)生物學(xué)的內(nèi)涵有相通之處,而系統(tǒng)生物學(xué)時(shí)代的到來(lái)為傳統(tǒng)中醫(yī)客觀化的探索建起了更為寬廣的技術(shù)平臺(tái),因此可以說(shuō)在系統(tǒng)生物學(xué)時(shí)代東西方醫(yī)學(xué)找到了交融點(diǎn)。中西醫(yī)擁有共同的研究對(duì)象,中醫(yī)證候在一定的結(jié)構(gòu)或功能層次上必然有其特定的微觀物質(zhì)基礎(chǔ)?；谶@一假設(shè),證候客觀化研究開始著手于應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù),在遵循中醫(yī)整體觀的特色基礎(chǔ)上,深入探討證候微觀物質(zhì)基礎(chǔ)。如王忠等認(rèn)為證候是一種多基因參與的,且已經(jīng)超出了人體正常網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)能力,處于“絡(luò)病”狀態(tài)的癥候群。LiS等采用文獻(xiàn)挖掘結(jié)合生物信息分析技術(shù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,在神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)(NEI)背景下探討與證的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)激素在寒證網(wǎng)絡(luò)中占主導(dǎo)地位,免疫因子在熱證網(wǎng)絡(luò)中占主導(dǎo)地位,兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)連接。隨后,其課題組又結(jié)合流行病學(xué)調(diào)查,研究指出寒證相關(guān)基因在能量代謝調(diào)控方面起主導(dǎo)作用,并與NEI系統(tǒng)密切相關(guān)。JianWX等采用氣相色譜質(zhì)譜(GC-MS)方法篩選冠心病心血瘀阻證和非心血瘀阻證患者血漿代謝產(chǎn)物,得出冠心病心血瘀阻證病人的主要血漿代謝物,并分析得出其發(fā)生與血脂代謝、糖代謝紊亂以及由于缺氧和瀕死感引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。ChuYG等對(duì)健康者、高血壓肝膽濕熱證和非肝膽濕熱證患者采集血漿,用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)健康人與高血壓肝膽濕熱證患者相比有182個(gè)差異蛋白峰,高血壓肝膽濕熱證患者與非肝膽濕熱證患者相比有132個(gè)差異蛋白峰,并篩選出能夠判別肝膽濕熱證的5個(gè)特異性差異峰,其敏感性達(dá)到96.5%,特異性為90%。方證的作用及其對(duì)藥物模型的影響從古至今,中醫(yī)學(xué)的發(fā)展一直與臨床實(shí)踐聯(lián)系密切,形成了“方證對(duì)應(yīng)”的基本診療模式,著重闡述和強(qiáng)調(diào)方劑與證候之間的關(guān)系,因此,若能借助于動(dòng)物模型,探討疾病與其“方證”的關(guān)系,就有可能突破方證研究在客觀化方面的瓶頸。目前“以方測(cè)證”成為方證本質(zhì)研究的重要思路之一,特別在中醫(yī)證候模型的建立中發(fā)揮了重要作用。如劉平等針對(duì)乙肝后肝硬化“氣虛、血瘀、濕熱、陰虛”的基本證候病機(jī),篩選古方,采用不同功效的方劑對(duì)多種肝硬化模型實(shí)施干預(yù)治療,并進(jìn)行比較對(duì)照。結(jié)果顯示,茵陳蒿湯對(duì)DMN大鼠肝硬化有顯著療效;下瘀血湯與一貫煎可有效干預(yù)CCl4大鼠肝硬化的形成;下瘀血湯對(duì)免疫性大鼠肝硬化作用顯著;對(duì)于膽管結(jié)扎大鼠肝硬化,黃芪湯和茵陳蒿湯均有明顯抑制作用;而小柴胡湯則對(duì)上述4種大鼠模型均無(wú)明顯作用。初步提示同一疾病模型動(dòng)物病理生理狀態(tài)的多態(tài)性可能是中醫(yī)不同功效方劑干預(yù)取效的科學(xué)基礎(chǔ)之一。李瑞等認(rèn)為方證來(lái)源于大量的臨床事實(shí),是應(yīng)用某一方的臨床指征和標(biāo)準(zhǔn),反映了藥物與疾病的必然聯(lián)系,有極強(qiáng)的科學(xué)性,方證客觀化是證候客觀化的前提和依據(jù)。但是對(duì)于“以方測(cè)證”,也有人認(rèn)為其邏輯基礎(chǔ)在于“方證對(duì)應(yīng)”,然而方證對(duì)應(yīng)的關(guān)系只是相對(duì)的,加之中醫(yī)方藥具有多效性,方藥對(duì)動(dòng)物模型效用評(píng)價(jià)缺乏必要的排他性,對(duì)其在方法學(xué)上存在質(zhì)疑。復(fù)雜系統(tǒng)理論背景下降維降階技術(shù)的研究由于證候具有內(nèi)實(shí)外虛、動(dòng)態(tài)時(shí)空、多維界面的特點(diǎn),這就決定了其與致病因素之間、與理化指標(biāo)之間、與方劑之間都存在著非線性關(guān)系,單純的還原論難以從整體上闡述證候規(guī)律。而產(chǎn)生于20世紀(jì)80年代的復(fù)雜性科學(xué),由于其研究對(duì)象具有非線性、混沌、自組織、非還原性的特性,使其研究方法具有定性判斷與定量計(jì)算相結(jié)合、微觀分析與宏觀分析相結(jié)合、還原論與整體論相結(jié)合、科學(xué)推理與哲學(xué)思辯相結(jié)合的特點(diǎn)。因此,若能在充分認(rèn)識(shí)中醫(yī)證候復(fù)雜性基礎(chǔ)上,結(jié)合模糊數(shù)學(xué)、人工智能等方法,建立中醫(yī)證候診斷模型,可達(dá)到中醫(yī)診斷方法客觀化的目的。但是如何在保持中醫(yī)藥原有特性的基礎(chǔ)上,引用復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)理念,降維降階,由非線性向線性過(guò)渡,仍然是一個(gè)嶄新的課題,也是研究的熱點(diǎn)。目前既有嘗試多集中于以下方面:(1)基于復(fù)雜系統(tǒng)理論的數(shù)理統(tǒng)計(jì),篩選證候要素。如王嘉麟等收集370例抑郁癥患者的癥狀表現(xiàn),通過(guò)篩選,采用熵聚類分析得到12個(gè)癥狀集合群。孫繼佳等根據(jù)所收集的293例中醫(yī)肝硬化患者臨床相關(guān)信息,采用粗糙集方法建立證候決策信息表,提取與肝硬化各證型有密切關(guān)聯(lián)的重要癥狀、體征。(2)建立中醫(yī)辨證數(shù)理模型以達(dá)到計(jì)算機(jī)辨證的目的。此類建模方法多包括貝葉斯證候分類法、支持向量機(jī)、決策樹以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。張躍宏等對(duì)287例肝炎后肝硬化的癥狀、體征進(jìn)行了屬性選擇后進(jìn)一步利用樹增廣的樸素貝葉斯分類算法,構(gòu)建了肝炎后肝硬化中醫(yī)證候分類模型,把肝炎后肝硬化分成6種主要證候,其符合率達(dá)83%。白云靜等對(duì)765例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)患者臨床證候資料建立了RA證候BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型,并均采用3倍交叉驗(yàn)證的方法對(duì)證候神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行驗(yàn)證,3次測(cè)試平均單證特異性為81.31%,平均單證準(zhǔn)確率為95.70%,平均診斷準(zhǔn)確率為90.72%。證候動(dòng)物模型的建立綜上所述,筆者認(rèn)為四診信息客觀化是中醫(yī)證候客觀化的前提;系統(tǒng)生物學(xué)和生物信息分析技術(shù)