基因多態(tài)性與中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)

基因多態(tài)性與中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)

肺癌是危害人類健康的嚴(yán)重危害之一。在中國(guó)，發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，這是中國(guó)腫瘤死亡的第一個(gè)原因。目前肺癌的治療越來(lái)越趨向規(guī)范化、個(gè)體化,其致病因素在人群中的個(gè)體差異性也引起了越來(lái)越多的關(guān)注。人群基因多態(tài)性差異表現(xiàn)為個(gè)體對(duì)疾病的不同易感性及臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)的多樣性,這與中醫(yī)學(xué)的體質(zhì)學(xué)說(shuō)有著許多相似之處。從體質(zhì)特征、基因多態(tài)性角度尋找規(guī)律,發(fā)掘肺癌中醫(yī)不同證候的易感基因,探討基因輔助辨證的可行性,將有助于揭示中醫(yī)證的內(nèi)涵,為臨床診療提供更加準(zhǔn)確的信息。1體質(zhì)與疾病的關(guān)系中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)以中醫(yī)理論為指導(dǎo),研究人類各種體質(zhì)的生理病理特點(diǎn),并以此分析疾病的狀況、病變性質(zhì)及發(fā)展趨勢(shì),從而指導(dǎo)疾病的預(yù)防和治療。體質(zhì)是先天遺傳和后天獲得所形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)和機(jī)能活動(dòng)方面相對(duì)穩(wěn)定的個(gè)體特性。生理上表現(xiàn)為在機(jī)能、代謝以及對(duì)外界刺激反應(yīng)等方面的個(gè)體差異性;病理上表現(xiàn)為個(gè)體對(duì)某些疾病的易感性以及疾病傳變轉(zhuǎn)歸中的某種傾向性。自《黃帝內(nèi)經(jīng)》便有了對(duì)體質(zhì)的描述,如《素問·經(jīng)脈別論》曾云:“勇者,氣行則已;怯者,則著而為病也?！庇虑?即體質(zhì)的強(qiáng)弱,強(qiáng)調(diào)體質(zhì)是決定發(fā)病的重要因素之一。素體強(qiáng)壯,正氣旺盛,足以抵抗外邪則不發(fā)病;素體羸弱,正氣不足,不能抵御外邪,則“著而為病”。同時(shí)體質(zhì)也決定了發(fā)病的傾向?！鹅`樞·五變》說(shuō):“肉不堅(jiān),腠理疏,則善病風(fēng)。”又曰:“五臟皆柔弱者,善病消癉?！敝赋鲇捎隗w質(zhì)的不同,對(duì)病邪的易感性不同,亦可出現(xiàn)表里寒熱陰陽(yáng)虛實(shí)等不同證候。一般認(rèn)為,陽(yáng)虛或陰盛之體,感邪后易從寒化;陰虛或陽(yáng)盛之體,感邪后易從熱化。如同為肺癌,由于體質(zhì)的差異及疾病發(fā)展階段的不同,不同個(gè)體可表現(xiàn)為氣虛痰濕、氣陰兩虛和陰虛內(nèi)熱等不同證候,即同病異證。這也決定了疾病辨證施治的原則不同。體質(zhì)因素可影響疾病的轉(zhuǎn)歸預(yù)后。致病因素相同,但由于個(gè)體的體質(zhì)差異,表現(xiàn)不同,轉(zhuǎn)歸預(yù)后也不盡相同。體質(zhì)強(qiáng)者感邪發(fā)病較輕,病程較短,而體質(zhì)弱者,則病情較重,容易出現(xiàn)傳變,病程較長(zhǎng)。通過(guò)分析患者的體質(zhì),可以推斷預(yù)后轉(zhuǎn)歸,正所謂既病防變、因人制宜。體質(zhì)與疾病的發(fā)生、發(fā)展是密不可分的,體質(zhì)學(xué)說(shuō)在對(duì)人們預(yù)防疾病、治療及預(yù)后康復(fù)的調(diào)整方面均有著一定的指導(dǎo)意義。然而,體質(zhì)理論尚未形成完整的體系,有待進(jìn)一步完善,我們應(yīng)在整理、總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,將體質(zhì)學(xué)說(shuō)與現(xiàn)代研究的新思路、新方法有機(jī)結(jié)合起來(lái),進(jìn)一步探索中醫(yī)體質(zhì)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ),以便更好地指導(dǎo)臨床。2肺癌患者對(duì)藥物的敏感性和代謝及代謝多態(tài)性的基人類是具有遺傳多態(tài)性的群體。一些遺傳性疾病尤其是單基因疾病,可以從單個(gè)基因的變異得到揭示,但這些單基因疾病多半是罕見疾病,而臨床絕大多數(shù)發(fā)病率高、危害性大的疾病是多基因疾病,如腫瘤、心腦血管病和糖尿病等,這些疾病的發(fā)生發(fā)展是眾多基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。吸煙和環(huán)境致癌物在肺癌發(fā)生中占有重要地位。盡管80%~90%的肺癌與煙草暴露有關(guān),但吸煙者中只有少于20%的人發(fā)展成為肺癌,而10%~15%的肺癌患者并不吸煙,說(shuō)明不同個(gè)體對(duì)煙草中致癌物的敏感性不同。流行病學(xué)資料還發(fā)現(xiàn),肺癌患者中存在家族聚集現(xiàn)象。已知遺傳易感性在肺癌的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用,目前研究較多的包括代謝酶基因多態(tài)性、誘變劑敏感性和DNA損傷的修復(fù)能力以及癌基因和抑癌基因的突變?nèi)笔c肺癌易感性之間的關(guān)系,這些候選基因的產(chǎn)物在肺癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中起重要作用。代謝活化酶(Ⅰ相代謝酶)與代謝解毒酶(Ⅱ相解毒酶)在煙草及環(huán)境致癌物的代謝中共同發(fā)揮著重要作用,參與了主要致癌物的代謝過(guò)程,它們的遺傳多態(tài)性在肺癌的易感性方面有著重要的作用。目前研究較多的代謝酶基因多態(tài)性主要集中在細(xì)胞色素P450家族、GST家族和NAT家族[10,11,12,13,14,15]。如細(xì)胞色素P450AⅠ在環(huán)境致癌物誘導(dǎo)的癌癥發(fā)生、發(fā)展中便起著重要作用。它可以激活香煙中的環(huán)芳烴類致癌物,使之形成親電子二醇環(huán)氧化物,后者與DNA結(jié)合,造成DNA損傷。若DNA修復(fù)不完整,使修復(fù)基因缺陷,則會(huì)造成染色體畸變和癌基因、抑癌基因突變,最終造成細(xì)胞癌變。開展對(duì)肺癌相關(guān)的基因多態(tài)性研究,闡明其在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用,了解基因之間的協(xié)同作用與肺癌發(fā)病轉(zhuǎn)歸的內(nèi)在聯(lián)系,可以使人們對(duì)肺癌的分子機(jī)制有更深入的認(rèn)識(shí),對(duì)于肺癌的個(gè)體化治療有著重要的指導(dǎo)意義,同時(shí)也為肺癌的防治提供依據(jù)。隨著人類對(duì)基因功能的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),對(duì)基因多態(tài)性與肺癌關(guān)系的認(rèn)識(shí)也將深入,對(duì)于肺癌的病因?qū)W和病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)將會(huì)更加全面。3從基因型分析青少年腎陽(yáng)虛體質(zhì)的細(xì)胞基因多態(tài)性在闡釋不同個(gè)體對(duì)疾病易感性差別的原因方面有著重要的意義,是基因組與內(nèi)外環(huán)境相互作用的結(jié)果,它能很好地解釋中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)及病因病機(jī)學(xué)說(shuō)。體質(zhì)學(xué)說(shuō)與基因多態(tài)性都具有遺傳本質(zhì),并且在環(huán)境的影響下存在某種變化,這些相似性決定了體質(zhì)與基因多態(tài)性的相互關(guān)聯(lián)。利用基因組學(xué)的研究成果可以從微觀角度探求不同體質(zhì)類型產(chǎn)生的遺傳基礎(chǔ),從而對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行科學(xué)的詮釋。這些都將有助于中醫(yī)體質(zhì)的現(xiàn)代研究。分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展為中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)的研究引入了新的方法。歐陽(yáng)濤等研究冠心病體質(zhì)類型與低密度脂蛋白受體(low-densitylipoproteinreceptor,LDLR)exon13AvaⅡ位點(diǎn)基因多態(tài)性的關(guān)系,認(rèn)為L(zhǎng)DLRexon13AvaⅡ位點(diǎn)等位基因的攜帶者多出現(xiàn)在痰濕和瘀血體質(zhì)中,為痰瘀互結(jié)的中醫(yī)病機(jī)研究提供了初步證據(jù)。王琦等應(yīng)用基因芯片技術(shù)對(duì)痰濕型體質(zhì)人的外周血基因表達(dá)譜進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,痰濕型體質(zhì)與非痰濕型體質(zhì)相比,有115個(gè)差異表達(dá)探針組。這說(shuō)明痰濕型體質(zhì)人的外周血相關(guān)基因表達(dá)與非痰濕型體質(zhì)人比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,首次為體質(zhì)分類提供了分子生物學(xué)依據(jù)。高潔等運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)-序列分析方法對(duì)正常體質(zhì)和瘀血體質(zhì)人群進(jìn)行人類白細(xì)胞抗原Ⅱ(humanleucocyteantigenⅡ,HLA-Ⅱ)類基因型分析,發(fā)現(xiàn)HLA基因與中醫(yī)體質(zhì)類型有一定關(guān)聯(lián),為中醫(yī)體質(zhì)的免疫遺傳學(xué)研究提供了依據(jù)。倪紅梅等以基因芯片為研究平臺(tái),分析青少年腎陽(yáng)虛體質(zhì)者外周血白細(xì)胞基因表達(dá)的差異,從基因水平初步探究青少年腎陽(yáng)虛體質(zhì)的生物學(xué)基礎(chǔ)。結(jié)果表明PSMB7基因及CXCR4基因的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示這兩條基因可能與青少年腎陽(yáng)虛體質(zhì)密切相關(guān)。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)研究已經(jīng)從理論到臨床、宏觀到微觀等各方面深入展開,取得了一定成果,特別是分子生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展為體質(zhì)學(xué)說(shuō)的研究提供了新的技術(shù)平臺(tái),為豐富中醫(yī)理論的現(xiàn)代化研究提供了新思路,可以更深刻地揭示體質(zhì)因素與疾病等的關(guān)系,為指導(dǎo)臨床提供客觀依據(jù)。4肺癌體質(zhì)與證候關(guān)系的認(rèn)識(shí)中醫(yī)學(xué)很早就有體質(zhì)與證候關(guān)系的記載。如《素問》中有云:“陽(yáng)虛則外寒,陰虛則內(nèi)熱,陰盛則內(nèi)寒,陽(yáng)盛則外熱?！北砻黧w質(zhì)是證候形成的基礎(chǔ),其差異會(huì)影響證候的最終形成和類型。體質(zhì)的偏陰偏陽(yáng),臟腑強(qiáng)弱,氣血盈虧不同,患者寒熱虛實(shí)的表現(xiàn)亦不相同。體質(zhì)因素決定疾病的發(fā)生與證型,以及證候的轉(zhuǎn)歸和疾病的預(yù)后。王前奔等從“體質(zhì)影響證的形成”和“體質(zhì)制約著證的轉(zhuǎn)變和轉(zhuǎn)歸”兩個(gè)方面,論證了體質(zhì)和證的關(guān)系,并提示了這種關(guān)系在預(yù)防學(xué)、診斷學(xué)和治療學(xué)上所具有的重要理論價(jià)值。也有學(xué)者認(rèn)為,體質(zhì)的差異導(dǎo)致病證的多變性,體質(zhì)是同病異證、異病同證的基礎(chǔ);同時(shí)體質(zhì)學(xué)說(shuō)與基因組學(xué)都有遺傳本質(zhì),都在環(huán)境的影響下存在某些變化,這些相似性決定了體質(zhì)與基因組學(xué)存在一定程度的關(guān)聯(lián)。在肺癌的發(fā)病中,不同體質(zhì)的患者可表現(xiàn)為不同的中醫(yī)證候。從與肺癌相關(guān)的基因多態(tài)性角度來(lái)研究其與體質(zhì)和證候的關(guān)系是一個(gè)很好的切入點(diǎn)。將有助于揭示中醫(yī)證候的部分科學(xué)內(nèi)涵。目前,大量研究顯示不同人群中存在著基因多態(tài)性差異,這種基因序列的差異是形成不同個(gè)體生物學(xué)性狀和疾病易感性差別的重要原因。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到許多疾病的產(chǎn)生是由多基因決定的,這種多基因論點(diǎn)與中醫(yī)的整體觀念有著不謀而合之處,可成為中醫(yī)現(xiàn)代化研究的切入點(diǎn)。我們可以分析肺癌患者不同的中醫(yī)證候類型在基因多態(tài)性上有無(wú)差異,是否可以作為肺癌的疾病分層因素,將體質(zhì)與基因多態(tài)性結(jié)合起來(lái)研究肺癌證的生物學(xué)基礎(chǔ),闡釋證的科學(xué)內(nèi)涵。5肺癌證候研究存在的問題明確肺癌異質(zhì)性的原因是臨床醫(yī)學(xué)走向個(gè)體化的必經(jīng)之路。中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)整體審查和辨證論治,這種整體觀往往反映了患者的體質(zhì),而先天稟賦則是影響和決定體質(zhì)形成和發(fā)展的重要內(nèi)在因素。分子生物學(xué)的發(fā)展使人們認(rèn)識(shí)到,基因多態(tài)性是不同個(gè)體在進(jìn)化過(guò)程中基因組與內(nèi)、外環(huán)境相互作用的結(jié)果,是個(gè)體對(duì)疾病易感性差別的原因,并且體質(zhì)是證候形成的基礎(chǔ),證候必然帶有各自體質(zhì)的特點(diǎn)。研究基因多態(tài)性與肺癌中醫(yī)證候的關(guān)系,有助于揭示證候及體質(zhì)的基因背景。目前進(jìn)行肺癌中醫(yī)證候與遺傳基因多態(tài)性的相關(guān)性研究仍存在一些問題,具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。(1)肺癌證候類型的分類方法有待完善與改進(jìn)?，F(xiàn)今肺癌的證型尚不統(tǒng)一,缺乏規(guī)范的、統(tǒng)一的、客觀的分型依據(jù),這種證型的不統(tǒng)一,將會(huì)阻礙肺癌辨證現(xiàn)代化研究向更深層次的發(fā)展。因此,肺癌證候標(biāo)準(zhǔn)化研究是非常必要的,以使研究具有可比性、重復(fù)性,得到更可信的、有臨床說(shuō)服力的臨床研究成果。(2)目前研究多集中在某一基因或幾個(gè)基因多態(tài)性與證候易感性的相關(guān)性分析。許多疾病是由多基因決定的,今后應(yīng)進(jìn)一步研究更多基因多態(tài)性及其表達(dá)的改變,以及基因之間的交互作用與證候的關(guān)系,深入研究基因多態(tài)性及其功能差異與不同個(gè)體治療效果的關(guān)系,以使研究結(jié)果更好地指導(dǎo)臨床,體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治理論的優(yōu)勢(shì)。(3)對(duì)肺癌證候本質(zhì)的研究,首先要對(duì)證有一個(gè)比較全面、客觀、深刻的理解。沈自尹院士曾提出,“證是一種綜合性的功能態(tài)”,是整個(gè)機(jī)體綜合協(xié)調(diào)的結(jié)果,可見證候