中華醫(yī)學科技獎形式審查結(jié)果公布

中華醫(yī)學科技獎形式審查結(jié)果公布年份2018推薦獎種醫(yī)學科學技術(shù)獎項目名稱表觀遺傳學異常影響卵巢癌化療耐藥的機制及其應用推薦單位推薦單位：華中科技大學推薦意見：同意推薦該項目申報中華醫(yī)學科技獎。

卵巢癌化療耐藥是導致預后不良的重要原因，嚴重影響我省女性健康。

該項目從整體數(shù)據(jù)庫、組織、細胞、動物、分子水平等層面，闡明了miRNA和表觀遺傳調(diào)控促進卵巢癌化療耐藥的機制，提出基于表觀遺傳學的卵巢癌耐藥逆轉(zhuǎn)新策略及耐藥預警系統(tǒng)，構(gòu)建了高效低毒的高分子可降解納米遞藥系統(tǒng)。項目發(fā)表代表性SCI論文20篇，總影響因子達68.741，他引424次，該成果已在全國11家大型綜合性教學醫(yī)院得到應用，產(chǎn)生了良好的社會效益，有力的促進了我國卵巢癌基礎(chǔ)研究和臨床防治水平，為探索卵巢癌化療耐藥提供了新的視角和有效的策略。

該項目科學性強、內(nèi)容豐富、材料完整、真實有效、數(shù)據(jù)齊全、結(jié)果可靠。經(jīng)鑒定，成果達到國際先進、部分國際領(lǐng)先水平，同意推薦該項目申報中華醫(yī)學科技獎。項目簡介本項目屬于婦科腫瘤治療領(lǐng)域。

卵巢癌是病死率最高的婦科腫瘤，5年生存率不足40%。鉑聯(lián)合紫杉醇的系統(tǒng)化療是治療卵巢癌的主要手段，但超過50%的患者會在化療過程中產(chǎn)生耐藥，從而導致治療失敗。因此，化療耐藥是卵巢癌患者死亡的主要原因。目前，順鉑和紫杉醇化療耐藥機制并不清楚，缺乏有效的化療耐藥預測指標和化療增敏措施，導致卵巢癌化療耐藥問題日益嚴峻。

針對卵巢癌化療的難點和問題，在多項國家和省部級科研項目資助下，本項目以表觀遺傳學為切入點，探討了卵巢癌化療耐藥的發(fā)生機制，提出了新的化療反應性預測指標以及靶向增敏策略，形成以下創(chuàng)新成果：

1.闡明了三種表觀遺傳機制（組蛋白甲基化H3K27Me3、miRNA、DNA甲基化）相互調(diào)控促進卵巢癌順鉑和紫杉醇化療耐藥的作用和分子機制。率先發(fā)現(xiàn)了H3K27Me3促進卵巢癌順鉑耐藥的作用，明確了miRNAs調(diào)控卵巢癌化療反應性的機制，并闡明了H3K27Me3-DNA甲基化-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡對卵巢癌化療的影響。為臨床化療反應性預測和改善化療方案提供重要的理論基礎(chǔ)。

2.建立卵巢癌耐藥預警機制，通過檢測耐藥相關(guān)因子的表達預測腫瘤化療藥物的反應性，協(xié)助臨床制定卵巢癌個體化治療方案。①Meta分析證實之前無可靠卵巢癌耐藥預測因子；②鑒定出14個卵巢癌耐藥獨立風險因子，建立風險預測模型；③首次揭示miR-335在預測卵巢癌預后中的價值。

3.率先使用表觀遺傳靶向干預及高分子四價鉑增加卵巢癌對鉑類藥物化療的敏感性。EZH2抑制劑、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、調(diào)控特定miRNA表達可增加卵巢癌對順鉑的敏感性；創(chuàng)新性合成三種生物可降解高分子鉑藥，并實現(xiàn)在體低毒性納米靶向抑瘤，獲得高分子藥物研發(fā)領(lǐng)域國際同行的高度認可。

項目發(fā)表代表性SCI期刊論文20篇，總影響因子達68.741，他引424次，單篇最高引用102次；項目負責人為中華醫(yī)學會湖北省婦科腫瘤學會主任委員，舉辦9場國家級繼續(xù)教育項目；主編專著《婦產(chǎn)科治療學》（人民衛(wèi)生出版社，2009年）；卵巢癌順鉑耐藥預警體系已在全國11家大型綜合性醫(yī)療機構(gòu)推廣應用，用于輔助臨床卵巢癌化療方案調(diào)整，取得了顯著的社會效益。項目工作拓展了卵巢癌耐藥相關(guān)理論體系，推動了我國卵巢癌化療方案的個體化，提供了解決化療耐藥問題的新思路，帶動了我國卵巢癌治療規(guī)范化和個體精準化的快步提升。知識產(chǎn)權(quán)證明目錄序號類別國別授權(quán)號授權(quán)時間知識產(chǎn)權(quán)具體名稱發(fā)明人無代表性論文目錄序號論文名稱刊名年,卷(期)及頁碼影響因子通訊作者（含共同）SCI他引次數(shù)他引總次數(shù)通訊作者單位是否含國外單位1MiR-27amodulatesMDR1/P-glycoproteinexpressionbytargetingHIPK2inhumanovariancancercellsGynecologicOncology2010,Volume119,Issue1,Pages125-1304.76王澤華100100否2EZH2regulatesexpressionofp57andcontributestoprogressionofovariancancerinvitroandinvivoCancerScience2011,Volume102,Issue3,Pages530-5393.325王澤華2626否3EpigeneticsilencingofmiR-130binovariancancerpromotesthedevelopmentofmultidrugresistancebytargetingcolony-stimulatingfactor1GynecologicOncology2012,Volume124,Issue2,Pages325-3343.929王澤華5353否4Deregulationoflet-7einepithelialovariancancerpromotesthedevelopmentofresistancetocisplatinOncogenesis2013,Volume2,UNSPe753.952王澤華3434否5TheRoleofthePTEN/PI3K/AktPathwayonPrognosisinEpithelialOvarianCancer:AMeta-AnalysisOncologist2014,Volume19,Issue5,Pages528-5354.865王澤華1111否6PolymernanoparticledeliveryofdichloroacetateandDACH-PttoenhanceantitumorefficacyandlowersystemictoxicityBiomaterialsScience2016,Volume4,Issue4,Pages661-6694.21王澤華，晏樂山33否7EZH2participatesinmalignantbiologicalbehaviorofepithelialovariancancerthroughregulatingtheexpressionofBRCA1CancerBiology＆Therapy2014,Volume15,Issue3,Pages1-83.072王澤華99否8CombinationofaGnRHagonistwithanantagonistpreventsflare-upeffectsandprotectsprimordialovarianfolliclesintheratovaryfromcisplatin-inducedtoxicity:acontrolledexperimentalanimalstudyReproductiveBiologyandEndocrinology2013,Volume11,Issue16,doi:10.1186/1477-7827-2.409王澤華1414否9OverexpressionofEZH2contributestoacquiredcisplatinresistanceinovariancancercellsinvitroandinvivoCancerBiology＆Therapy2010，Volume10Issue8，Pages788-7952.907王澤華4848否10miR-335representsaninvasionsuppressorgeneinovariancancerbytargetingBcl-wONCOLOGYREPORTS2013,Volume30Issue2,Pages701-7062.191王澤華3333否11AnovelfunctionofproteinkinaseBasaninducerofthemismatchrepairgenehPMS2degradationCellularSignalling2013,Volume25Issue6,Pages1498-15044.471王澤華55否12miR-101regulatesexpressionofEZH2andcontributestoprogressionofandcisplatinresistanceinepithelialovariancancerTumorBiology2014,Volume35Issue12,Pages:12619-263.611王澤華2424否13NanoparticlemediateddeliveryofaGSTinhibitorethacrynicacidforsensitizingplatinumbasedchemotherapyRSCadv2014,Volume4Issue105,Pages:61124–611323.84王澤華，謝志剛55否14Biodegradablepolymer–platinumdrugconjugatestoovercomeplatinumdrugresistanceRSCadv2015,Volume5Issue101,Pages:83343–833493.289王澤華，李文亮66否15PMS2expressioninepithelialovariancancerisposttranslationallyregulatedbyAktandessentialforplatinum-inducedapoptosisTumorBiology2016Volume37Issue3,Pages:3059-693.65張媛33否16PrognosticValueandImplicationforChemotherapyTreatmentofABCB1inEpithelialOvarianCancer:AMeta-AnalysisPlosone2016Volume11Issue11,Pages:e01660582.806王澤華44否17DepletionofDicerpromotesepithelialovariancancerprogressionbyelevatingPDIA3expressionTumorBiology2016Volume37Issue10,Pages:14009-140233.65王澤華,蔡晶11否18miR-335RepresentsanIndependentPrognosticMarkerinEpithelialOvarianCancerAmericanJournalofClinialPathology2014Volume141Issue3,Pages:437-4422.514王澤華2222否19TheroleofEZH2andDNAmethylationinhMLH1silencinginepithelialovariancancerBiochemicalandBiophysicalResearchCommunications2013Volume433Issue4,Pages:470-4762.281王澤華44否20Prognosticsignificanceofseveralbiomarkersinepithelialovariancancer:ameta-analysisofpublishedstudiesJCancerResClinOncol2013Volume139Issue8,Pages:1257-12773.009王澤華1919否主要完成人和主要完成單位情況主要完成人情況姓名：王澤華排名：1職稱：教授,主任醫(yī)師行政職務：婦產(chǎn)科主任工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：本人作為該項目第一完成人，占總貢獻80%。

主要負責對該項目的總體指導，規(guī)劃項目具體實施細則、安排實施人員；對本項目給予理論及技術(shù)支持，實時監(jiān)督項目實施情況，保證項目的正常進展；參加國內(nèi)外相關(guān)學術(shù)會議，將項目成果進行推廣；撰寫修改32篇文章，負責主要基金的申報，確保該項目成果鑒定及報獎工作的順利進行；負責、指導、策劃項目成果轉(zhuǎn)化。姓名：蔡晶排名：2職稱：教授,副主任醫(yī)師行政職務：婦產(chǎn)科副主任工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻70%。

具體負責策劃，指導實驗操作方法，對項目進展進行監(jiān)督；深入研究miRNA及組蛋白甲基化在卵巢癌順鉑耐藥中的作用及機制，發(fā)現(xiàn)去甲基化藥物可增加細胞對順鉑的敏感性，提出耐藥性卵巢癌治療的新策略；參加國內(nèi)外相關(guān)學術(shù)會議，將項目成果進行推廣；撰寫多篇文章，負責項目鑒定報獎材料的撰寫和申報工作；對于本項目的三項創(chuàng)新都作出重大創(chuàng)造性貢獻，參與其貢獻涉及大多數(shù)論著（15篇）。姓名：董衛(wèi)紅排名：3職稱：副教授,副主任醫(yī)師行政職務：婦產(chǎn)科支部書記工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻60%。

從細胞凋亡增殖等角度研究卵巢癌細胞耐藥的發(fā)生發(fā)展，對該研究奠定了實驗基礎(chǔ)；協(xié)助本項目所需臨床標本的收集與處理；參與文章的撰寫發(fā)表，參加國內(nèi)外相關(guān)學術(shù)會議，將項目成果進行推廣；對本項目科技創(chuàng)新第二項作出重要貢獻；在該項目中投入工作量占本人工作量﹥60%，其成果涉及1篇論著（附件5-1）。姓名：黃在菊排名：4職稱：主管護師,主管護師行政職務：無工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻50%。

負責本項目實施人員的分配，在實驗儀器設備及技術(shù)上給予支持，確保研究的順利進行；通過不同方法建立卵巢癌紫杉醇耐藥細胞株進行深入研究對臨床用藥做出指導；參與成果轉(zhuǎn)化；提出建立卵巢癌耐藥預警模型，并進行臨床數(shù)據(jù)的分析。參與成果轉(zhuǎn)化；參與5項相關(guān)省部級課題；對本項目科技創(chuàng)新第三項作出重要貢獻。姓名：楊守華排名：5職稱：副教授,副主任醫(yī)師行政職務：無工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻40%。

具體負責項目研究模型的構(gòu)建，給予技術(shù)上的指導；協(xié)助項目所需臨床標本的收集及后期處理；對上皮性卵巢癌的惡性生物學行為進行研究，參與動物模型的構(gòu)建與處理；參與項目成果轉(zhuǎn)化；對本項目科技創(chuàng)新第三項作出重要貢獻；在該項目中投入工作量占本人工作量﹥20%，其成果涉及1篇論著（附件5-1）。姓名：郭劍鋒排名：6職稱：講師,副主任醫(yī)師行政職務：無工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻40%。

在本課題組中首先將EZH2引入到卵巢癌的研究中，從臨床標本、細胞及動物水平驗證了EZH2能促進卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，為今后的研究打下堅實的基礎(chǔ)；對后續(xù)實驗給予理論和操作技術(shù)上的指導；多次參與國內(nèi)外相關(guān)學術(shù)會議，進行大會交流，將項目成果進行推廣；對本項目科技創(chuàng)新第一項、第二項作出重要貢獻；參與撰寫和文章的發(fā)表，在該項目中投入工作量占本人工作量﹥50%；以第一作者參與3篇SCI論著的撰寫和發(fā)表(附件4-2，4-8，4-12)。姓名：于利利排名：7職稱：教授,主任醫(yī)師行政職務：婦科B超室主任工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻40%。

參與基金撰寫申報，對本項目給予理論及技術(shù)上的支持；深入研究MLH1在人卵巢癌順鉑耐藥中的的作用及可能機制，發(fā)現(xiàn)EZH2對MLH1存在的調(diào)控作用；多次參加國內(nèi)外學術(shù)會議，將成果進行推廣運用；對本項目科技創(chuàng)新第一項作出重要貢獻，撰寫發(fā)表相關(guān)文章5篇，第一作者1篇(附件4-19)，在該項目中投入工作量占本人工作量﹥20%。姓名：張媛排名：8職稱：教授,主任醫(yī)師行政職務：無工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻30%。

參與項目的理論技術(shù)指導及人員分配，確保研究是順利進行；在卵巢癌惡性生物學行為研究方面有較多貢獻，為本項目奠定基礎(chǔ)；多次參加國內(nèi)外相關(guān)學術(shù)會議，將項目成果進行推廣；對本項目科技創(chuàng)新第二項作出重要貢獻，在該項目中投入工作量占本人工作量﹥20%，其成果涉及的論著有2篇（附件11、16），其中第一作者1篇（附件4-15）。姓名：蔡俐瓊排名：9職稱：副教授,副主任醫(yī)師行政職務：醫(yī)務處副處長工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻30%。

負責項目具體實施方案方法的指導，幫助課題的順利進行；協(xié)助項目所需臨床標本的收集及后期處理；參與項目成果轉(zhuǎn)化，深入研究納米藥物治療耐藥性卵巢癌的方法以及組蛋白修飾在卵巢癌耐藥中的作用和機制，獲國家自然基金1項，參與國家及省部級相關(guān)項目4項，其成果涉及1篇論著；對本項目科技創(chuàng)新第三項作出重要貢獻。姓名：溫宜萍排名：10職稱：主治醫(yī)師,講師行政職務：無工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻30%。

負責課題中EZH2促進卵巢癌耐藥可能機制的研究，評估了EZH2在不同惡性腫瘤的腫瘤干細胞中的表達情況、功能和分子機制，并發(fā)現(xiàn)SOX2在維持腫瘤干細胞特性的過程中起到關(guān)鍵作用。參與課題組總體思路的設計及規(guī)劃；對該項目整體數(shù)據(jù)進行分析，撰寫發(fā)表文章多篇在該項目中投入工作量占本人工作量﹥50%，第一作者論著3篇（附件4-7，附件5-1）；對本項目科技創(chuàng)新第一項作出重要貢獻。姓名：楊強排名：11職稱：主治醫(yī)師,講師行政職務：無工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻25%。

負責課題中三種新的鉑制劑即生物可降解的高分子載體鍵合鉑MPEG-b-P(LA-co-MCC/ASP-Pt)、環(huán)己二胺鉑MPEG-b-P(LA-co-MCC/DACHPt)、環(huán)己二胺鉑和利尿酸MPEG-b-P(LA-co-MCC/DACHPt/EA)的構(gòu)建、合成及體內(nèi)外藥效檢測。多次參與國內(nèi)重要學術(shù)交流會議，將課題組成果進行推廣；對本項目科技創(chuàng)新第五項作出重要貢獻；對該項目整體數(shù)據(jù)特別是臨床相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析，撰寫發(fā)表相關(guān)文章，在該項目中投入工作量占本人工作量﹥50%。其成果涉及5篇論著，第一作者論著3篇（附件4-6，4-13，4-14）。姓名：孫思排名：12職稱：其他,其他行政職務：無工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻25%。

負責基于表觀遺傳學異常的卵巢癌順鉑耐藥預警體系的預測、構(gòu)建與建立。從多種藥物轉(zhuǎn)運體中篩選出和卵巢癌化療耐藥密切相關(guān)的EZH2下游藥物轉(zhuǎn)運蛋白CTR1和ABCB1等轉(zhuǎn)運體，并驗證相應轉(zhuǎn)運體表達異常對卵巢癌順鉑耐藥的預測作用。多次參與國內(nèi)重要學術(shù)交流會議，將課題組成果進行推廣；對本項目科技創(chuàng)新第三項作出重要貢獻；對該項目整體數(shù)據(jù)特別是臨床相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析，撰寫發(fā)表相關(guān)文章，在該項目中投入工作量占本人工作量﹥50%。其成果涉及5篇論著，第一作者論著2篇（附件4-16，5-1）。姓名：曹晉排名：13職稱：主治醫(yī)師,講師行政職務：無工作單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院對本項目的貢獻：主要完成人，占總貢獻25%。

負責課題中microRNA對卵巢癌耐藥可能的作用機制及課題組實驗技術(shù)指導，發(fā)現(xiàn)miR-335和miR-126在順鉑耐藥細胞A2780/CP中的表達水平顯著降低，但調(diào)控miR-335和miR-126的表達時未觀察到順鉑敏感性的變化；多次參與國內(nèi)重要學術(shù)交流會議，將課題組成果進行推廣；對本項目科技創(chuàng)新第二項作出重要貢獻；對該項目整體數(shù)據(jù)特別是臨床相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析，撰寫發(fā)表相關(guān)文章，在該項目中投入工作量占本人工作量﹥50%。其