醫(yī)學免疫學教學課件：第14章 固有免疫系統(tǒng)及其介導的免疫應答

第十四章固有免疫系統(tǒng)及其介導的免疫應答

概述：

固有免疫：生物在長期的種系進化的過程中逐漸形成的一系列防御機制。

特點：可遺傳、無明顯個體差異、

無特異性和免疫記憶性。作用：主導機體非特異性抗感染免疫

參與特異性免疫應答的啟動、效應和調節(jié)參與固有免疫的組織、細胞和效應分子

一、屏障結構

1、皮膚粘摸屏障物理屏障---機械阻擋、排除作用化學屏障---分泌殺菌作用生物學屏障---正常菌群發(fā)揮拮抗作用

2、血胎屏障

3、血腦屏障

物理屏障：皮膚黏膜、腸蠕動、呼吸道上皮纖毛運動、尿液沖洗。化學屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、補體等。生物學屏障：皮膚黏膜寄生的正常菌群，如大腸桿菌可分泌細菌素抑制厭氧菌和革蘭氏陽性菌定居和繁殖。體表屏障內部屏障：

血－腦脊液屏障由軟腦膜、脈絡叢的毛細血管壁和血管壁外的星狀膠質細胞構成，結構致密，阻擋病原微生物及大分子物質進入中樞神經系統(tǒng)。嬰幼兒血腦屏障發(fā)育不完善，易發(fā)生中樞神經系統(tǒng)感染。

血胎屏障由母體子宮內膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構成，防止母體中病原微生物進入胎兒體內。妊娠早期（頭3個月內）此屏障不完善，某些病毒如風疹病毒感染可引起流產、胎兒畸形和死胎。

二、固有免疫細胞

固有免疫細胞不表達特異性抗原識別受體（TCR/BCR），而通過表達模式識別受體、調理性受體等多種方式對病原體、感染細胞和衰老損傷細胞發(fā)揮免疫應答。（一）吞噬細胞1、單核吞噬細胞系統(tǒng)：單核細胞（monocyte）巨噬細胞(macrophage,Mφ)

單核細胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。1）發(fā)育過程

骨

髓

血

液

組

織

多能干細胞

髓樣干細胞

單核母細胞

前單核細胞

單核細胞

單核細胞巨噬細胞

結締組織：組織細胞

肺：肺泡巨噬細胞

肝：枯否細胞

脾與淋巴結：游走與固定巨噬細胞

漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞

神經組織：小膠質細胞

骨：破骨細胞

關節(jié)：滑膜A型細胞

2）巨噬細胞表面受體及其識別的配體

I模式識別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）

固有免疫細胞表面或胞內器室膜上能夠直接識別病原微生物或凋亡細胞表面共有的特定分子結構的受體。

分泌型PRR：MBL、C-反應蛋白等

膜型PRR：種類多，主要介導巨噬細胞等吞噬、攝取微生物等抗原物質。

*甘露糖受體(mannosereceptors,MR)

廣泛識別表達于病原體細胞壁糖蛋白、糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基。介導吞噬或胞吞作用。*清道夫受體（scavengerreceptors，SR）識別乙酰化低密度脂蛋白、LPS、磷壁酸磷脂酰絲氨酸，參與對某些病原體，衰老、凋亡細胞的清除。*Toll樣受體（Tolllikereceptors，TLR）人TLR有11種

TLR1-6表達與細胞膜上TLR7-11表達于胞內器室主要識別病原體的特定分子結構主要識別病毒的RNA、病原體的非甲基化CpGDNA介導吞噬或胞吞作用誘導促炎CK和I型IFN產生Non-specializedcellscandetectandrespondtoinfectionbyrecognizingconservedmotifsofmicrobesusingTlrsThetolllikereceptorsinhumanscytoplasmPRR的生物學特征：

*較少多樣性,泛特異性識別*非克隆性表達:同一類型細胞（如巨噬細胞）表達的

PRR具有相同的特異性。*介導快速的生物學反應，無需細胞增殖。

II病原體相關模式分子（pathogenassociatedmolecuarpattern，PAMP）

指某些病原體或其產物所共有的高度保守、可被模式識別受體識別結合的特定分子。例如：脂多糖，肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖病毒的dsRNA等

PAMP的特征：

-通常為病原微生物所特有，而宿主細胞不產生；

-為微生物的生存或致病性所必需；

-為宿主天然免疫細胞泛特異性識別的分子基礎

III調理性受體*補體受體（CR）附著于病原體等抗原物質表面的C3b、C4b+

吞噬細胞表面的C3bR、C4bR

*FcγR

發(fā)揮Fc調理作用。

促吞噬作用3）生物學功能

I清除、殺傷病原體

RespiratoryBurstOxygenDependentMyeloperoxidasedependentreactionsH2O2+1O2

2O2-+2H+SuperoxidedismutaseH2O2+Cl-

myeloperoxidas

OCl-+H2O

H2O+O22H2O2

catalaseOCL-+H2O1O2+Cl-+H2ONADPHoxidase：

NADPH+2O2

NADP+2O-2+H+

2O-2+2H+

H2O2+O-2NitricOxideDependentKillingTNFTNFNitricOxide非氧依賴性殺傷機制：溶酶體酶和其他酶II加工提呈抗原攝取、加工處理抗原并向TL提呈抗原，啟動適應性免疫應答。參與促進炎癥反應（IL-1、8，TNF-α，MCP-1、IFN-γ

溶菌酶，膠原酶等）發(fā)揮免疫調節(jié)作用（IL-1、IL-6、IL-10IFN-γ等）

III分泌作用

分泌多種CK和胞外酶IV殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞

PRR和調理性受體表達增加溶酶體數(shù)目增加

ROI、RNI和各種水解酶濃度顯著增加

TNF-α分泌增加

有效殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞；分泌TNF-α，誘導腫瘤和病毒感染細胞凋亡。活化后的巨噬細胞2）中性粒細胞▲主要膜分子*補體受體：CR1、CR3和CR4*Fc受體：lgGFc受體、IgAFc受體*其他膜分子：LFA-1、IL-8R等?！饕庖邔W功能有強的趨化作用和吞噬功能，清除胞外病原體感染，在急性炎癥中起關鍵作用。

中性粒細胞的趨化2、自然殺傷細胞（naturealkiller,NK）1）概述

NK細胞來源于骨髓淋巴樣干細胞，主要分布于外周血和脾臟。特點：

不表達特異性抗原識別受體直接殺傷靶細胞，且殺傷作用不受MHC限制

表面標記:TCR-

mIg-

CD56+

CD16+(IgGFcR)2)殺傷方式與機制

方式*自然殺傷無須抗原預先致敏，與靶細胞接觸后很快發(fā)揮殺傷效應（4小時內）*ADCC機制*穿孔素/顆粒酶途徑*Fas/FasL途徑*TNF-α/TNFR-I途徑穿孔素/顆粒酶顆粒酶的作用Figure6-30▲

識別HLA-I類分子的NK細胞受體P123圖14-1.14-2I

殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likeeceptor,

兩個亞類:KIR2D，KIR3DKIR）

胞漿區(qū)氨基酸序列胞漿區(qū)氨基酸序列較短，較長,且含ITIM.與DAP-12（含ITAM）非共價結合.KIR2DL/KIR3DLKIR2DS/KIR3DS

（轉導抑制信號）（轉導活化信號）3）NK細胞活性的調節(jié)

NK細胞的活性受其表面多種調節(jié)性受體的調控II殺傷細胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptor,KLR）

CD94+NKG2A/NKG2C組成的異二聚體,二者胞外區(qū)均有能與HLA-I分子的結合的結構域。

CD94CD94NKG2A（胞漿含ITIM）NKG2C+DAP-12（胞漿含ITAM）

轉導抑制信號轉導活化信號KIR和KLR均包含雙重功能：

轉導活化信號—活化性受體轉導抑制信號—抑制性受體作用及意義抑制性的KIR/KLRHLA-I類分子活化性的KIR/KLR糖類配體

細胞HLA-I類分子正常表達細胞HLA-I類分子表達下降或缺失抑制性受體與HLA-I類抑制性受體無配體結合，

分子間親和力高，占主導．失去負調控作用．抑制信號占優(yōu)勢活化信號占優(yōu)勢

NK細胞不殺傷正常組織NK細胞活化，殺傷靶細胞Figure8-32▲識別非HLA-I類分子的NK細胞活化受體

INKG2D

主要表達在NK細胞和γδTL表面。

NKG2D-DAP10(胞漿區(qū)有ITAM)

HLA-I類樣分子（主要表達在某些腫瘤細胞和病毒感染細胞表面，正常細胞缺失。）

NK細胞活化殺傷靶細胞II自然細胞毒性受體（naturalcytotoxicityreceptors，NCR）NCR是NK細胞特有的標志，也是其主要的活化受體。NCR識別的配體目前尚不清楚。4）生物學功能：

抗感染抗腫瘤免疫調節(jié)：分泌細胞因子（如IFN-γ、TNF-α、

GM-CSF、IL-3、M-CSF等）

*促進T、B、APC等功能*促進或抑制造血細胞發(fā)育ANKcell(NK)attachedtoatargetcell(TC)3、B1細胞4、γδTL5、其他固有免疫細胞1）嗜堿性粒細胞和肥大細胞嗜堿性粒細胞—血液中肥大細胞—粘膜和結締組織中二種細胞表面均表達高親和力的IgEFc受體，是速發(fā)型超敏反應重要的效應細胞。

Basophil2）嗜酸性粒細胞抗寄生蟲感染拮抗和調節(jié)速發(fā)型超敏反應嗜酸性粒細胞攻擊血吸蟲幼蟲EosinophilB-1

細胞

(CD5+)

分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層抗原識別受體多樣性較少，主要針對TI2抗原,產生IgM主要承擔腹腔、胸腔等體腔部位的非特異性免疫防御功能（三）固有免疫效應分子1、補體系統(tǒng)旁路途徑、MBL途徑MAC溶菌、溶細胞趨化作用（C3a、C5a）調理作用（C3b、C4b）2、細胞因子

抗病毒感染---IFN-α/β

促進炎癥反應—IL-1、IL-8

免疫調節(jié)、抗腫瘤---IFN-γ，TNF促炎細胞因子：IFN-g，TNF-a，IL-1,IL-6,IL-8

3、抗菌肽一組耐蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽。對細菌、真菌和帶包膜的病毒具有廣譜的直接殺傷活性。4、溶菌酶不耐熱的堿性蛋白，廣泛存在于體液和細胞溶酶體中，主要破壞G+菌的細胞壁---菌細胞裂解。三、固有免疫應答（一）固有免疫應答的作用時相

1、即刻固有免疫應答階段發(fā)生于感染后的0-4小時內。抗感染機制屏障作用吞噬作用激活補體旁路途、MBL途徑溶菌、溶細胞2、早期固有免疫應答階段

發(fā)生于感染后的4-96小時內。細胞因子產生巨噬細胞的募集和活化產生大量促炎細胞因子和其他炎性介質炎癥反應出現(xiàn)NK細胞、γδTL活化殺傷胞內菌和病毒

補體系統(tǒng)進一步活化調理、溶菌作用加強3、適應性免疫應答的誘導階段

發(fā)生于感染96小時之后活化的巨噬細胞、樹突狀細胞作為APC對抗原加工、提呈，細胞表面協(xié)同刺激分子以抗原肽-MHC表達于細胞表達上調。表面。血液、淋巴液外周免疫器官誘導產生適應性免疫應答（四）固有免疫和適應性免疫的識別特點識別特點固有免疫適應性免疫識別的Ag種類和識別微生物及其產物既可識別微生物分子Ag靶分子結構或凋亡細胞的特定也可識別非微生物Ag

組分（PAMA）識別的特異性不高，僅能區(qū)分不同高度特異性，可區(qū)分種類的微生物同種間、同一微生物不同的Ag組分應答特點無細胞克隆增殖淋巴細胞克隆增殖迅速產生應答無免疫記憶有免疫記憶性(二)固有免疫應答和適應性免疫應答的關系

1、固有免疫應答啟動適應性免疫應答

巨噬細胞、樹突狀細胞---處理、提呈抗原---表達協(xié)同刺激分子

固有免疫細胞的PRR接受不同PAMP的刺激產生不同細胞因子調節(jié)適應性免疫細胞的分化方向