醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件：第十八講 自身免疫性疾病

第十八講

自身免疫性疾病

AutoimmuneDisease，AID2011.12第一節(jié)概述自身免疫（autoimmunity)是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生的免疫應(yīng)答，表現(xiàn)為血中出現(xiàn)自身的抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞。自身免疫?。╝utoimmunedisease，AID）由于自身免疫引起自身組織損傷并表現(xiàn)出臨床癥狀的疾病。010203040506070809050100女性男性自身抗體檢出率生理性自身抗體自身免疫生理性病理性清除衰老和損傷細(xì)胞、平衡應(yīng)答水平、維持自身穩(wěn)定生理狀態(tài)已知可測(cè)出的一些自身抗體：抗DNA抗體，抗IgG抗體，抗線(xiàn)粒體抗體等自身免疫病自身抗體與年齡、性別的關(guān)系自身免疫病的基本特征1、血液中可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和/或自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞2、自身抗體或自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞造成相應(yīng)的組織細(xì)胞損傷或功能障礙3、病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān)4、反復(fù)發(fā)作和慢性遷延按疾病的自身抗原或自身抗體分布特異性區(qū)分為：器官特異性(organ-specific)器官非特異性(non-organ-specific)又稱(chēng)全身性或系統(tǒng)性分類(lèi)自身免疫病的分類(lèi)器官特異性：突眼性甲狀腺腫（Grave’sdisease）橋本甲狀腺炎（Hashimoto’sthyroiditis）胰島素依賴(lài)的糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus)重癥肌無(wú)力(myastheniagravis)非器官特異性：（系統(tǒng)性）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus）類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)

第二節(jié)

AID的免疫損傷機(jī)制及典型疾病自身抗體自身反應(yīng)性T細(xì)胞超敏反應(yīng)性疾病1、細(xì)胞膜/膜吸附成分的自身Ab引起的AIDAID自身Ag機(jī)制新生兒溶血癥Rh血型抗原Ⅱ型超敏反應(yīng)藥物性溶血半抗原+紅細(xì)胞血小板減少性紫癜血小板表面抗原中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞表面抗原2、細(xì)胞表面受體自身Ab引起的AID（1）激動(dòng)型抗受體自身抗體Graves病(甲亢)LATS→針對(duì)甲狀腺上皮細(xì)胞表面TSHR的抗體;IgG（2）阻斷型抗受體自身抗體重癥肌無(wú)力(MG)抗AchR抗體與N-M接頭處AchR結(jié)合，起封閉作用,神經(jīng)沖動(dòng)不能傳至肌肉（1）激動(dòng)型抗受體自身抗體

突眼性甲狀腺腫(Graves’disease)（2）阻斷型抗受體自身抗體

重癥肌無(wú)力(myastheniagravis,MG)

3自身Ab-免疫復(fù)合物引起的AIDAID自身Ag損傷系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)DNA,核蛋白，RBC,血小板Ⅲ型強(qiáng)直性脊柱炎免疫復(fù)合物Ⅲ型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)結(jié)締組織，IgGⅢ型系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）自身細(xì)胞核抗原IgG型自身抗體復(fù)合物沉積于腎小球、關(guān)節(jié)和其它器官的細(xì)胞基底膜細(xì)胞損傷釋放更多的核抗原類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）免疫學(xué)異常

類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)－針對(duì)變性IgGFC段的抗體;IgM;RA患者的RF檢出率為80%，正常人只有2%自身抗體引起的AID機(jī)制

——II、III型超敏反應(yīng)

二、自身反應(yīng)性T細(xì)胞

引起的自身免疫性疾病

CD8+CTL（Tc）細(xì)胞Th1細(xì)胞對(duì)自身細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引起自身免疫?、粜统舴磻?yīng)二、自身反應(yīng)性T細(xì)胞引起的自身免疫性疾病胰島素依賴(lài)型糖尿?。↖DDM）CD8+CTL對(duì)胰島的細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（EAE）髓鞘堿性蛋白（MBP）多發(fā)性硬化癥胰島素依賴(lài)型糖尿病發(fā)病機(jī)制β細(xì)胞胰島素減少CTL第三節(jié)AID發(fā)生的相關(guān)因素一、抗原方面的因素1、免疫隔離部位抗原的釋放2、自身抗原發(fā)生改變3、分子模擬(molecularmimicry)或交叉抗原自身抗原發(fā)生改變生物、物理、化學(xué)（包括藥物）等因素肺炎支原體感染紅細(xì)胞抗原改變變性IgG抗自身IgG抗體（類(lèi)風(fēng)濕因子）多種藥物

如甲基多巴血細(xì)胞抗原改變普魯卡因酰胺自身抗核抗體青霉素、頭孢菌素等+組織蛋白完全抗原分子模擬(molecularmimicry)

或交叉抗原溶血性鏈球菌腎小球基底膜、心肌內(nèi)膜急性腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟病柯薩奇病毒胰島細(xì)胞糖尿病熱休克蛋白腎炎、慢活肝、SLE、心肌炎第三節(jié)AID發(fā)生的相關(guān)因素二、免疫系統(tǒng)方面的因素1、MHC-II類(lèi)分子的異常表達(dá)2、免疫忽視(immunologicalignorance)的打破3、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常4、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙5、淋巴細(xì)胞的多克隆激活——細(xì)菌、病毒（CMV、EBV、HIV）6、表位擴(kuò)展(epitopespreading)免疫忽視

(immunologicalignorance)自身抗原（親和力太低）自身應(yīng)答性T不能被激活激活多克隆激活劑、CK等損傷IFN-γ轉(zhuǎn)基因小鼠—胰島細(xì)胞特異性表達(dá)2、免疫忽視的打破DC激活、高表達(dá)共刺激分子→感染多克隆刺激劑的旁路活化→超抗原TLR9啟動(dòng)激活→抗DNA抗體表位擴(kuò)展(epitopespreading)激活免疫應(yīng)答抗原表位優(yōu)勢(shì)表位(dominentepitope)初始接觸時(shí)隱蔽表位(crypticepitope)后續(xù)免疫應(yīng)答中

免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過(guò)程中，會(huì)相繼識(shí)別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。

是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在SLE、類(lèi)風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴(lài)型糖尿病SLE發(fā)生中的表位擴(kuò)展示意圖初次應(yīng)答(膜Ag)再次(組蛋白)三次(DNA)抗核抗體（ANA）

三、遺傳因素

1、HLA與AID疾病關(guān)聯(lián)HLA-DR3——MG、SLE、IDDM、GravesHLA-DR4——RA、尋常性天皰瘡、IDDMHLA-DR2——肺出血-腎炎綜合征、MSHLA-DR5——橋本甲狀腺炎B27——強(qiáng)直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎三、遺傳因素2、與AID疾病關(guān)聯(lián)的其他基因補(bǔ)體C1q、C4基因DNA酶基因3、性別女：男SLE10:1Graves7:1第四節(jié)AID的防治原則1、預(yù)防和控制感染2、應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)孢菌素A、FK506：抑制T細(xì)胞功能硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤：抗有絲分裂3、抗炎治療皮質(zhì)激素、水楊酸類(lèi)、前列腺素抑制劑、補(bǔ)體拮抗劑4、應(yīng)用細(xì)胞因子及其受體的抗體或阻斷劑類(lèi)型自身效應(yīng)細(xì)胞靶抗原/靶細(xì)胞常見(jiàn)疾?、蛐统舴磻?yīng)抗血細(xì)胞表面

抗原的抗體紅細(xì)胞表面抗原自身免疫性溶血性貧血血小板表面抗原血小板減少性紫癜粒細(xì)胞表面抗原中性粒細(xì)胞減少癥抗細(xì)胞表面受體的抗體TSH受體（激動(dòng)）毒性彌漫性甲狀腺神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿受體（抑制）重癥肌無(wú)力胰島素受體（激動(dòng)）低血糖抗細(xì)胞外抗原