骨纖維結構不良治療進展

cervicalvertigo骨纖維結構不良

Fibrousdysplasia——許樹柴郭海威黃澤鑫劉巖廣州中醫(yī)藥大學附屬廣東省中醫(yī)院二沙島骨科骨纖維結構不良：骨纖維結構不良，又稱骨纖維異常增殖癥，是一種以異常增生的纖維骨組織或不成熟的編織骨取代正常的骨組織為特點的良性病變。最早由Lichtenstein和Jaffe于1942年提出，可分為單骨型、多骨型及McCune-Albright綜合征（MAS）。2McCune-Albright綜合征（MAS）：骨纖維異常增殖合并骨骼外的病變。流行病學

骨纖維結構不良的國內發(fā)病率為10~30/100萬，占骨腫瘤樣病變的首位，發(fā)病人群以兒童及青少年多見，通常不易惡變。

Ameta-analysisof18seriesincludingatotalof487patientsdiagnosedwithcraniofacialFDreportedthat56%hadmonostoticdisease,47%hadpolyostoticdisease,and7%hadMAS[2].Itisunclearwhetherthesepatientswerescreenedforsubclinicalendocrinedisease,callingintoques_x0002_tionthegeneralizabilityofthesefndings.流行病學：國外報道發(fā)病率約為1/5000~1/10000，好發(fā)于兒童及青年，無性別差異，占所有良性骨病變的5%；單骨型最為常見，約占骨纖維結構不良的75%~80%；單骨型多發(fā)生在長骨,常見于股骨和脛骨；多骨型多發(fā)生在顱面骨、肋骨、骨盆和長骨；也可發(fā)生于手及脊柱等。骨纖維結構不良最常見的累及部位是股骨。4MAS骨外病變表現(xiàn)：1.咖啡斑色素沉著：鋸齒狀、邊界不規(guī)則、一般不過身體中線2.性早熟：女孩復發(fā)性卵巢囊腫、男孩睪丸病變3.甲狀腺病變或甲亢4.生長激素過量5.新生兒皮質醇增多癥6.低磷血癥56咖啡斑色素沉著：鋸齒狀邊界不規(guī)則一般不過身體中線7A：卵巢囊腫B：睪丸增大C：甲狀腺彌漫性結節(jié)D：垂體大腺瘤8發(fā)病機制：1.基因突變：與20號染色體上GNAS1基因的錯義突變有關，突變激活后會導致纖維組織的異常增殖。2.染色體變異：2號染色體三體、核型異常。3.內分泌異常：病變組織的成骨細胞內甲狀旁腺激素相關蛋白PTHrP的表達水平明顯增高。4.骨發(fā)育異常：骨祖母細胞向成骨細胞轉化存在著障礙。臨床特點：早期可無癥狀；隨著病情發(fā)展，出現(xiàn)局部疼痛及深壓痛、功能障礙、病理性骨折、畸形。病變累及骨骺時,常由于骨骺端病變跨越骺板而致畸形,長管狀骨畸形通常是因為骨折畸形愈合或變軟的骨骼受到外力牽拉所致。910股骨：“牧羊拐樣“畸形頸干角變小股骨彎曲變形患肢短縮11股骨FD分型：

郭衛(wèi)等結合股骨近端解剖特點，將股骨近端分為四個區(qū)，I區(qū)：股骨干（小粗隆以下）；II區(qū)：粗隆間（小轉子至股骨頸基底部）；III區(qū)：股骨頸；IV區(qū)：股骨頭。I區(qū)伴或不伴II區(qū)受累病灶建議采取髓內釘固定，II區(qū)伴或不伴III區(qū)受累病灶可采用DHS或股骨近端鋼板固定，病變累及III區(qū)及III區(qū)以上者，可考慮采用關節(jié)置換。From：海國棟,郭衛(wèi),姬濤,等.股骨近端骨纖維結構不良的外科治療—一種分區(qū)方法[J].中國矯形骨科雜志,2010,18(1):26-29.

Tu等依據(jù)皮質骨厚度、頸干角及髖關節(jié)畸形情況對股骨干纖維結構不良進行分型。I型：在軸位CT上，骨質破壞殘留皮質骨厚度>破壞前厚度的50%；II型：在軸位CT上，骨質破壞殘留皮質骨厚度<破壞前厚度的50%；III型：髖內翻畸形伴頸干角<120°；IV型：股骨近端內翻畸形；V型：髖內翻伴股骨近段內翻畸形。

I型可采取保守治療；II型病變合并病理骨折者，建議采取切開復位內固定治療；III型多采用單一平面外翻截骨內固定；IV型在畸形頂點采用單一平面外翻截骨內固定；對于V型畸形嚴重者，通常建議采用雙平面外翻截骨內固定術。

對于股骨纖維結構不良的分型研究，目前仍然缺乏較為公認的分型系統(tǒng)，因此建立能夠指導手術方式、預測疾病進展和得到廣大學者認可的新型分型標準，仍然是股骨纖維結構不良較為重要的研究方向。From：ZhangX,ChenC,DuanH,etal..Radiographicclassificationandtreatmentoffibrousdysplasiaoftheproximalfemur:227femurswithameanfollow-upof6years[J].JOrthopSurgRes,2015,10(1):171-175.惡變：骨纖維結構不良是一種良性病變，通常不易惡變。有研究顯示0.4%～4%的惡變通常與接受放射治療關系密切。據(jù)報道起源于FD病變的骨骼惡性腫瘤包括骨肉瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤，有研究報告了在1122例FD隊列中肉瘤患病率為2.5%。一些癌癥和癌前病變與MAS相關：患MAS的女性在36-46歲時患乳腺癌的風險增加3.4-4.5倍。甲狀腺癌、睪丸癌、導管內乳頭狀粘液性腫瘤，以及罕見的胰腺癌和肝膽腫瘤也有零星報道。13FD的自然病程：FD的大多數(shù)病變及其伴隨的功能障礙發(fā)生在頭十年內。到15歲時90％的病變會出現(xiàn)，此后病程進展會逐漸停滯；在顱面骨，90％的病變在3.4年內出現(xiàn)；在四肢骨，90％的病變在13.7年內出現(xiàn)；在中軸骨，90％的病變在15.5年內出現(xiàn)。92%的患者在17歲時需要行走輔助?；颊叩哪挲g，性別，既往放療史以及FD的類型均不影響總生存期。1415影像學檢查磨玻璃樣改變：髓腔內出現(xiàn)囊狀膨脹性病變,內部可見鈣化影和斑點狀骨化現(xiàn)象,主要由編織骨構成。囊狀膨脹性改變：分為單囊型和多囊型。骨皮質變薄,外緣較光整,邊界清晰,多見硬化邊。單囊型可見囊內少量斑點狀致密影,骨干出現(xiàn)不規(guī)則的輕度膨大變形;多囊型可見條狀骨紋和斑點狀鈣化影。蟲蝕樣改變：單發(fā)或多發(fā)的溶骨性破壞致使骨頭邊緣銳利,如蟲蝕狀。絲瓜瓢樣改變：見于長骨,骨小梁粗大扭曲,與骨干平行,表現(xiàn)為沿骨干縱軸方向走行的骨紋,呈絲瓜瓢狀。X線：主要有4類表現(xiàn)16磨玻璃樣密度髓腔內囊狀膨脹性改變皮質變薄骨質硬化17CT：3種典型表現(xiàn)磨玻璃樣病變均勻致密型病變多種囊性其它表現(xiàn)包括：溶解性損傷、膨脹性骨質、硬化邊緣、皮質破壞、身高降低和結構畸形病變?？捎糜谠u估面部、骨盆、脊柱等骨骼結構復雜的區(qū)域，以及檢測細微的未移位骨折。18磨玻璃樣密度膨脹性改變皮質變薄邊緣硬化19MRI：主要成分為纖維組織的FD，T1WI上為均勻的低信號,在T2WI上呈多種不同信號；若纖維組織內血運較豐富,則在T1WI上呈等信號,T2WI上呈高信號；若病灶內出現(xiàn)壞死組織出血,T1WI、T2WI均呈高信號;若病灶內出現(xiàn)骨化、鈣化及硬化性反應,T1WI、T2WI均呈為低信號,增強掃描無強化。20T1低信號T2混雜信號21全身骨掃描、PET-CT：具有更好的分辨率、較高的靈敏度，可以判斷骨骼的受累程度但是特異性低，容易誤診為惡性腫瘤的骨轉移組織活檢：一般是高度懷疑FD及/或惡性腫瘤時才進行，如果活檢組織包含正常組織容易出現(xiàn)假陰性，并導致多次重復活檢?；驒z測：收益尚不明確。建議用于排除其它骨骼、皮膚、內分泌病變的顱骨單骨型FD的診斷。二代測序（NGS）：假陰性結果比例低，無假陽性表現(xiàn)，用于FD/MAS和骨肉瘤的鑒別。血液突變分析：無法排除單骨型FD，陽性結果有意義。22其它的檢查方法：FD/MAS的全面評估：①骨骼系統(tǒng)的評估：疼痛的強度和范圍、畸形的區(qū)域、骨折病史、骨科手術史、骨科藥物史、旋轉應力試驗（Faber試驗）等、影像學檢查、骨骼受累程度等。②骨外系統(tǒng)評估：卵巢、睪丸、甲狀腺、垂體、腎上腺相關功能評估。③生活質量評估：EQ5D-5L量表、SF-36量表、兒童PEDS-QL量表、焦慮和抑郁量表、睡眠質量指數(shù)、心理評估等。23FD/MAS的治療①藥物治療：確保補充（而非糾正）低磷血癥、補充維生素D；止痛藥：撲熱息痛/對乙酰氨基酚作為一線，其次是非甾體抗炎藥、阿片類；合并神經(jīng)病變特征，可考慮使用阿米替林、加巴噴丁、普瑞巴林和度洛西汀。②脊柱側凸：如果Cobb角大于30度，應考慮手術固定。③疼痛：主要策略是緩解癥狀。如果是夜間疼痛則應考慮骨折、出血等并發(fā)癥。可以考慮手術以穩(wěn)定骨折。④內分泌系統(tǒng)治療。24藥物治療

目前尚不清楚雙膦酸鹽是否能減少兒童或成人FD病變的大小或進展。

目前藥物治療骨纖維結構不良較為認可的藥物是二膦酸鹽類藥物，而不同的二膦酸鹽類藥物治療效果報道不一。Johanna等回顧性分析372例骨纖維結構不良患者，獲得1年以上隨訪的234例中，63%的患者接受二膦酸鹽類藥物治療，最常用的藥物是帕米膦酸二鈉。隨訪期間1例患者出現(xiàn)股骨干骨折，2例下頜骨壞死（其中1例發(fā)生在應用帕米膦酸鹽9年后，另1例應用帕米膦酸鹽9年、唑來膦酸鹽3年后出現(xiàn)）。Wu等報道每年采用唑來膦酸鹽5mg靜脈給藥，逐漸給藥劑量增加至20mg，長期治療1例嚴重多發(fā)骨纖維結構不良患者，同時注意口服補充鈣劑和維生素D3，經(jīng)過長期隨訪未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，影像學發(fā)現(xiàn)病變骨質獲得明顯改善，皮質增厚，病變缺損部位獲得較好的骨質填充。因此其認為唑來膦酸鹽可以作為治療骨纖維結構不良的一線藥物。From：BenhamouJ,GensburgerD,MessiaenC,etal.Prognosticfactorsfromanepidemiologicevaluationoffibrousdysplasiaofboneinamoderncohort:theFRANCEDYSstudy[J].JBoneMinerRes,2016,31(12):2167-2172.Boyce等針對阿倫磷酸鈉治療骨纖維結構不良進行了一項為期2年的隨機對照雙盲研究，阿倫磷酸鈉的治療劑量按照以下標準：40mg（體重>50kg），20mg（體重30~50kg）和10mg（體重20~30kg），研究發(fā)現(xiàn)阿倫磷酸鈉可以明顯降低骨代謝指標I型膠原N端肽，增加病變部位及正常部位的骨密度，但并不能減輕疼痛和改善功能。Ozdemir等報道采用二膦酸鹽類藥物治療5例患者（4例為帕米膦酸鹽，1例為唑來膦酸鹽），結果顯示雖然二膦酸鹽類藥物可以降低骨代謝水平，使相關指標明顯下降，但并不能改善患者骨密度，同時該研究并不能肯定二膦酸鹽類藥物是否可以減慢疾病的進展。From：WuD,MaJ,BaoS,etal.Continuouseffectwithlong-termsafetyinzoledronicacidtherapyforpolyostoticfibrousdysplasiawithseverebonedestruction[J].RheumatolInt,2015,35(4):767-772.手術治療前提需要評估緩解疼痛、預防及糾正畸形、預防和穩(wěn)定骨折等必要性。病灶刮除：適用于小病灶，不推薦植骨。外固定：用于臨時矯正或固定髓內釘內固定：首選方法，可以將受累的骨骼橋接起來。截骨矯形+鋼板或鈦板內固定：糾正畸形、改善力線。27手術治療：Case1：女，14歲主訴：發(fā)現(xiàn)雙下肢跛行13年癥狀：雙下肢內翻畸形、無疼痛查體：雙4字試驗（+），雙髖內翻畸形、內外旋屈髖受限，雙髖壓痛、左下肢短縮2cm，右大腿外側見一不規(guī)則咖啡斑，約大魚際大小。輔助檢查：當?shù)豖光示多發(fā)骨纖維結構不良診斷:多骨纖維性結構不良（McCune-Albright綜合征）（全身多發(fā)骨，股骨為重）2829婦科彩超左側卵巢小囊性結構，大小24mm×17mm30甲狀腺彩超甲狀腺多發(fā)結節(jié)并部分囊性變，TI-RADS3類31下肢全長及髖關節(jié)X光股骨、脛腓骨彎曲變形頸干角縮小，左側為甚髓腔內磨玻璃樣高密度影斑點狀低密度區(qū)32髖關節(jié)CT雙側髖內翻、股骨上段彎曲變形、髓腔內磨玻璃樣高密度、斑片狀低密度CT重建：股骨頸骨折，股骨近端骨折。33左髖關節(jié)CT左髖內翻畸形、股骨干增粗、彎曲，髓腔內密度不均勻增高34于2020-05-19日行右股骨交鎖髓內釘內固定術

髓腔為實心，特別難以鉆入，需要反復取出鉆頭清理碎骨，加水入股骨髓腔冷降溫處理。術后發(fā)熱10余天，低熱。髓內釘可以防止骨折，預防股骨弓形征形成。35于2020-06-10日行左股骨近端截骨矯形+鋼板內固定術

需要測量下肢的全長片，評估合理的截骨方法。最好達到下肢平衡。而不僅僅是肢體角度改變。先用小的剝離子剝離小轉子內側，然后濕紗布分隔軟組織與骨，HOFFMAN翹板保護血管與神經(jīng)組織，然后，電鋸精確截骨。36組織活檢：Case2：女，24歲主訴：反復左髖部疼痛15年癥狀：左髖部、踝部疼痛、久行后明顯，休息后緩解查體：雙側4字試驗（-），雙下肢肌力、感覺、反射未見異常。輔助檢查：我院X光示：左股骨上段、左脛骨及腓骨中段、左恥骨、左髖臼、左髂骨翼、L5右側橫突多發(fā)骨質改變，考慮多發(fā)纖維結構不良。既往史：左股骨腫瘤切除術。診斷:多骨纖維性結構不良（McCune-Albright綜合征）（左股骨）3738婦科B超左側卵巢小囊性結構，大小19mm×13mm、15mm×9mm39乳腺彩超左乳腺囊腫，BI-RADS2類40下肢全長X光左股骨頸縮短，左髖關節(jié)間隙變窄，左股骨上段、左脛骨及腓骨中段、左恥骨、髖臼髂骨翼、L5右側橫突增粗、變形，骨質密度不均，囊狀影。41脛骨X光左脛腓骨中段多處增粗、變形，骨質密度不均，囊狀影。42脛骨CT左脛腓骨形態(tài)失常，局部膨隆，密度不均，磨玻璃樣改變，囊狀低密度影。43髖關節(jié)CT左股骨上段增粗變形，輕度膨脹、骨質密度不均、磨玻璃樣改變、大粗隆旁多個斑片狀致密影。44左髖關節(jié)MR：左股骨頸、粗隆間及股骨上段增粗變形、輕度膨脹、T1WI低信號，T2WI等高信號。45于2020-06-28日行左股骨截骨矯形動力髖螺釘內固定術4647

如果患側肢體短縮不多，可直接做V型截骨，折斷內側合頁，外移股骨遠端，可以減輕膝關節(jié)外翻畸形角度。

如果肢體短縮明顯，可做2/3角度截骨，截骨塊填充缺損側，可以延長肢體。48術后復查X光491.骨纖維結構不良可分為單骨型、多骨型及McCune-Albright綜合征（MAS）。2.FD/MAS的診斷需結合病史、詳細的查體，X線、CT、MRI等影像學檢查，實驗室檢查可輔助診斷，必要時也可行組織活檢。3.FD/MAS的治療需要多學科合作，進行詳細的評估以確定最佳治療方案。4.雙膦酸鹽被推薦用于VAS>3分的持續(xù)性、中度到重度疼痛。5.手術治療的目的是緩解疼痛、糾正畸形、預防和穩(wěn)定骨折，髓內釘內固定是首選，特殊情況下可采用截骨矯形+鋼板內固定。總結：501. TaftiD,CecavaND.FibrousDysplasia.StatPearls.TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishingCopyright?2020,StatPearlsPublishingLLC.;2020.2. LiZ,Raynald,WangZ,QianH.Malignanttransformationofcraniofacialfibrousdysplasia:asystematicreviewofoverallsurvival.Neurosurgicalreview.2020;43(3):