博榮噬血細胞綜合征-

噬血細胞綜合征

（HPS；HLH）

噬血細胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）

又稱噬血細胞淋巴組織細胞增生（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）鄭博榮2013年8月28日噬血細胞綜合征

(hemophagocyticsyndrome，HPS)亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)一種單核巨噬細胞系統(tǒng)的反應增生性疾病。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少為特征的綜合征。病情常發(fā)展迅速，若不及時診斷及治療則預后很差。噬血細胞綜合征(HPS),也稱噬血淋巴組織細胞增生癥(HLH),其分子診斷雖取得了諸多進展,但對于家族性和繼發(fā)性HPS的鑒別仍困難。噬血細胞綜合征

噬血細胞綜合征（ＨＰＳ)又稱噬血細胞淋巴組織細胞增生癥,是一類由免疫系統(tǒng)紊亂所致的疾病,病死率極高。各種類型ＨＰＳ有相似的臨床特征,如持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血細胞減少、凝血障礙、高三酰甘油血癥、高細胞因子血癥;有的還伴有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,骨髓、肝、淋巴結等器官內有大量噬血細胞。ＨＰＳ可發(fā)生于任何年齡,80%為嬰幼兒。家族性ＨＰＳ病死率極高,如果不給予干細胞移植或骨髓移植等有效治療,患兒一般在發(fā)病2個月內死亡。繼發(fā)性ＨＰＳ病死率也高達20%～70%。發(fā)病年齡越小,病死率越高。噬血細胞綜合征病因分類原發(fā)性(遺傳性)噬血細胞綜合征是常染色體隱性遺傳性疾病;

家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(ＦＨＬ)繼發(fā)性(反應性)噬血細胞綜合征感染相關的(ＩＡＨＳ)病毒(ＶＡＨＳ)細菌(ＢＡＨＳ)真菌疾病相關的惡性病，淋巴瘤，急性白血病、乳腺癌等)

非惡性疾病自身免疫病(ＳＬＥ等)

繼發(fā)性噬血細胞綜合分類根據(jù)觸發(fā)噬血細胞綜合征的病因不同分為兩類型一種是原發(fā)性噬血細胞綜合征，或稱家族性噬血性淋巴組織細胞增生癥(FHL)另一種是繼發(fā)性噬血細胞綜合征感染相關性噬血細胞綜合征(infectionassociatedhemophagocyticsyndrome，IAHS)腫瘤相關性噬血細胞綜合征(malignancy-associatedhemophagocyticsyndrome，MAHS)噬血細胞綜合征分類發(fā)病機制發(fā)病機制至今仍未明確，但多認為，免疫調節(jié)系統(tǒng)異常在原發(fā)及繼發(fā)性HPS中起主要作用。噬血細胞綜合征（HLH）是由多種潛在病變引起細胞毒T細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的過度活化，產(chǎn)生細胞因子風暴，引起多器官高炎癥反應和組織損傷的臨床綜合征。臨床上以發(fā)熱、肝脾腫大等癥狀以及一系列實驗室指標異常（如血細胞減少、鐵蛋白升高和可溶性CD25升高等）為主要特征活動期HPS的可溶性白細胞介素(IL)-2受體和CD8水平上升，緩解期又轉為正常，提示T細胞，尤其是CD8+T細胞與HPS進展有關。HPS的分子診斷包括編碼穿孔素的基因突變、基因UNC13D突變、STX11、RAB27a基因突變。對HPS的鑒別診斷、診斷指南、分子診斷等進行了解十分重要。實用兒科臨床雜志,2008,23(3)。8

產(chǎn)生細胞因子風暴

細胞毒T細胞自然殺傷細胞巨噬細胞過度活化引起多器官高炎癥反應和組織損傷的臨床綜合征

產(chǎn)生細胞因子風暴發(fā)病機制-原發(fā)性噬血細胞綜合征原發(fā)性HPS中，家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(FHL)被認為是常染色體隱性遺傳病。散發(fā)病例中的染色體研究表明在2號染色休有一結構易碎性位點或者9號染色體有一結構倒位位點，提示染色體畸變。發(fā)病機制-繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性HPS中，免疫功能異?；蚋腥究墒辜毎庖呦到y(tǒng)異常激活，如輔助性Th1細胞的激活，進而釋放過多的細胞因子，如干擾素(IFN)–γ、腫瘤壞死因子TNF-α、lL-1、IL-2和IL-6等，稱為高細胞因子血癥。惡性腫瘤相關性HPS可直接導致高細胞因子血癥，從而使巨噬細胞及組織細胞過度活化、增生，引起一系列臨床癥狀。感染相關性噬血細胞綜合征(IAHS)感染相關性噬血細胞綜合征(IAHS)早年報告的病例多與病毒感染相關，其中病毒中70％以上為EB病毒。有文獻報告18歲以下IAHS共219例，其中3歲以下約占1／3多，1歲以下占18％?？刹榈街虏∥⑸锏挠?63例，其中病毒149例(91.4％)，EB病毒最多，有121例，占病毒感染的81.3％。近年來病毒以外的其他病原體所致的IAHS陸續(xù)有文獻報道。至今已知與IAHS有關的病原體中，病毒包括EBV、CMV、單純皰疹病毒、水痘一帶狀皰疹病毒、腺病毒、微小病毒B等，細菌包括腸道革蘭陰性桿菌、結核分枝桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、流感桿菌等，其他類型還有組織莢膜胞漿菌、白色念珠菌、隱球菌、立克次體、肺炎支原體、利什曼原蟲等。惡性腫瘤相關的噬血細胞綜合征（MAHS）MAHS起病兇險、誤診率和死亡率非常高，為了提高對該病的認識，有利于指導臨床診斷和治療，2015年國際組織協(xié)會HLH小組就該病達成了專家共識，本文將結合近年來MAHS的研究進展和專家共識作一綜述。

流行病學特征和病因

MAHS發(fā)病率相對較低，目前尚無確切的流行病學調查資料。瑞典單中心研究曾報道MAHS年發(fā)病率約為3.6/100萬，可發(fā)生在各個年齡段，成人較多見，兒童和青少年MAHS的比例較低，發(fā)生率約為8.4%。日本一項研究也提示隨著年齡的增大，腫瘤相關的HLH發(fā)病率越高，該研究調查了799名HLH患者，68%的患者年齡≥60歲，26%年齡在30～59歲，6%發(fā)生在15～29歲，無14歲以下兒童發(fā)生MAHS。隨著對MAHS認識的提高，發(fā)生在兒童和青少年的MAHS也不容忽視。兒童繼發(fā)性HLH的病因分布譜與成人相似，也以血液腫瘤特別是淋巴瘤為主。其他引發(fā)HLH的腫瘤還包括EBV-相關的T/NK-細胞淋巴增殖性疾病、多中心Castleman病、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤和生殖細胞腫瘤等。惡性腫瘤相關的噬血細胞綜合征（MAHS）MAHS分為兩類：1）發(fā)生在腫瘤的起病和復發(fā)階段，稱之為腫瘤誘發(fā)的HLH，腫瘤本身或病毒感染（如EB病毒和CMV病毒）是主要的誘發(fā)因素；2）發(fā)生在腫瘤化療期間，多見于白血病和淋巴瘤治療中，可以是誘導、鞏固甚至維持階段，化療引發(fā)的免疫抑制和繼發(fā)感染（病毒、侵襲性真菌或細菌）是主要誘因，稱為化療相關的HLH。

發(fā)病機制MAHS發(fā)生機制尚不十分明確，腫瘤誘發(fā)的HLH和化療相關的HLH發(fā)病機制有所不同，腫瘤誘發(fā)的HLH可能與惡性腫瘤細胞自身分泌細胞因子、腫瘤浸潤轉移和病毒感染有關。而化療相關的HLH則由腫瘤化療后免疫缺陷繼發(fā)病原體，如病毒、細菌、真菌等感染有關。一般癥狀及體征HPS的臨床表現(xiàn)包括高熱(100％)，淋巴結腫大(70％)，肝脾腫大(35％)，皮疹(20％)和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。較常見的其它癥狀有寒戰(zhàn)、周身不適、乏力、厭食、胃腸道癥狀和呼吸系統(tǒng)癥狀。兒童和成人在VAHS中有不同的體征。肝脾腫大、淋巴結腫大和皮疹在兒童中相對多見。神經(jīng)系統(tǒng)的差異也較突出，驚厥、顱內壓增高及腦膜刺激癥幾乎全部出現(xiàn)在兒童患者中。臨床特點1、長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減少。2、亦可有淋巴結病、黃疸、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3、特征實驗室檢查包括高甘油三酯、高鐵蛋白、轉氨酶和膽紅素升高和纖維蛋白原降低。4、少數(shù)病人有噬血現(xiàn)象，隨著病程的進展可見者較多。HLH典型癥狀：發(fā)熱、大肝脾大淋巴結腫大少全血細胞減少。三高甘油三脂血癥血清鐵蛋白

轉氨酶升高一低纖維蛋白原血癥皮疹、黃疸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（腦脊液細胞數(shù)、蛋白量升高)。檢驗項目

1.HbWBCPLTRet2.推血片找吞噬細胞，噬血現(xiàn)象。3.凝血功能（FIB、APTT、PT、D-dimer）4.血脂（TG）TG≥3mmol/l;鐵蛋白（FER）5.肝腎功（Cr）電解質功（轉氨酶、膽紅素、白蛋白、LDH）6.sCD25，sCD25≥2400U/ml

IL-2受體的α鏈分子被命名為CD25.IL-2R分布于活化的T細胞、B細胞、NK細胞表面。7.血清細胞因子(IL-1，IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ8.分子學診斷：穿孔素的基因突變基因UNC13D突變

STX11

RAB27a基因突變檢驗項目免疫球蛋白（包括IgA）腰穿病原學：CMV、EBV、HIV、HSV、HHV6+8、ADV、風疹、水痘、微小病毒。需考慮利什曼原蟲、布魯氏菌、結核、支原體、梅毒等骨穿（干抽或樣本稀時行活檢）淋巴結、肝臟細針穿刺活檢NK細胞活性腎小球濾過率腹部超聲或CT、胸片或CT、頭顱MRI實驗室檢查（一）全血細胞減少兒乎在所有的HPS患者中均可見到，HPS的診斷標準之一為血紅蛋白<90g/l，血小板<100×109/l，中性粒細胞<1.0×109/l。但全血細胞減少的嚴重程度還取決于是否有基礎疾病。在兒童FHL血細胞減少的程度高于VAHS。

噬血細胞圖片實驗室檢查（二）肝功能失調在HPS中常見，轉氮酶、乳酸脫氫酶及膽紅索水平均升高，同時白蛋白水平降低。低纖維蛋白原血癥對診斷非常最要。血清鐵蛋白水平在HPS中升高，在兒童VAHS中，血清鐵蛋白水平反應了疾病的嚴重程度。80％的兒童FHL中可以出現(xiàn)高甘油三酯血癥，疾病活動期脂蛋白脂酶活性降低。然而在VAHS和其它繼發(fā)性HPS中關于脂質異常仍有爭論，因此目前高甘油三酯血癥還不能成為診斷VAHS的常用指標。和巨噬細胞集落刺激因子)濃度通常是升高的。腦脊液改變?yōu)榱馨图毎p度增多，或巨噬細胞增多，但沒有噬血細胞現(xiàn)象。兒童腦脊液中蛋白含量通常增多。骨髓穿刺是非常重要的實驗室診斷依據(jù)，在骨髓涂片的尾部可發(fā)現(xiàn)單獨存在或成團分布的噬血細胞性組織細胞增生，陽性率為75％。肝脾及淋巴結穿刺對診斷亦有意義。2003年發(fā)現(xiàn)基因UNC13D突變也可導致家族性HPS,它位于染色體17q25,編碼蛋白Munc1324。該基因產(chǎn)物Munc1324是在囊泡膜前啟動溶細胞顆粒分泌作用所必須的,如其缺乏則導致溶細胞顆粒胞吐作用障礙。第3種與FHL相關的基因是STX11(6q24),它是新近發(fā)現(xiàn)的編碼蛋白syntaxin11的基因。據(jù)推測syntaxin11蛋白可能參與細胞內運輸,但其確切功能還不甚明了。分別有20%和10%的FHL患兒存在UNC13D和STX11基因突變,60%～70%患兒有XLP基因突變。信號淋巴細胞活化分子(SLAM)2相關蛋白(SAP),又稱SH22D1A(包含1A基因的SH22結構域)或DSHP。它的基因位于染色體Xq25,是參與調節(jié)T細胞和NK細胞信號轉導作用的一種蛋白。在T淋巴細胞中,SAP與SLAM結合;在NK細胞中,SAP與NK細胞激活受體2B4結合。切2東綜合征與LYST基因(溶酶體運輸調節(jié)基因)有關。2型Griscelli綜合征與一種細胞毒顆粒胞吐作用的關鍵效應器RAB27a基因突變有關。分型1、原發(fā)HLH（primary）（FHL）2、繼發(fā)HLH（secondary）注意：importantly，雖然HLH習慣上及理論上分為原發(fā)和繼發(fā)，但在初始診斷中不一定能將其明確區(qū)分，直至分子學診斷能得以實施。不單止sHLH可由感染引起，F(xiàn)HL也可由于感染而引發(fā)。2004國際組織細胞協(xié)會診斷標準

(HLH-2004診斷標準)(1)發(fā)熱;>38.5℃，>1周(2)脾大;>3cm(3)血細胞減少(外周血2或3系減少);(4)高甘油三脂血癥和(或)低蛋白血癥;(5)骨髓、脾臟或淋巴結中發(fā)現(xiàn)吞噬血細胞作用。(6)低自然殺傷(NK)細胞活性或NK細胞活性缺乏;(7)低纖維蛋白原血癥;(8)可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2r)水平升高。2004年修訂版HPS診斷標準

目前尚無通用的MAHS診斷標準，其診斷仍沿用HLH-2004治療指南的診斷標準，首先根據(jù)組織及器官活檢、免疫組織化學染色明確惡性腫瘤類型，同時需符合以下8項指標中的5項：

1）發(fā)熱：持續(xù)>1周，體溫≥38.5℃；2）脾大（肋下≥3cm）；3）血細胞減少（累及外周血2系或3系）：Hb<90g/L（嬰兒Hb<100g/L），PLT<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；4）高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥，甘油三酯>3mmol/L，或高于同年齡的3個標準差，纖維蛋白原<1.5g/L或低于同年齡的3個標準差；5）骨髓、肝、脾或淋巴結中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；6）自然殺傷細胞活性降低或缺如；7）鐵蛋白>500μg/L；8）血漿sCD25升高>2400U/mL。HLH診斷標準：1991年提出的5條指導原則仍是中肯的:(1)發(fā)熱;(2)脾大;(3)血細胞減少(外周血2或3系減少);(4)高三酰甘油血癥和(或)低蛋白血癥;(5)骨髓、脾臟或淋巴結中發(fā)現(xiàn)吞噬血細胞作用。2004另外3條標準,即:(6)低自然殺傷(NK)細胞活性或NK細胞活性缺乏;(7)低纖維蛋白原血癥;(8)可溶性白細胞介素22受體(sIL22r)水平升高。噬血細胞綜合征Reactivation（8項中達到3項以上）發(fā)熱脾大PLT<100*109/lTG≥3mmol/lFIB<1.5g/lFER升高sCD25≥2400U/ml噬血現(xiàn)象組織細胞協(xié)會2004年修訂HLH診斷標準：當患者符合以下兩條任何一條時可診斷HLH1、分子生物學檢查符合HLH（例如存在PRF或SAP基因突變）。2、符合以下8條標準中的5條：（1）發(fā)熱超過一周，熱峰＞38.5℃。（2）脾大。（3）兩系或三系血細胞減少（Hb＜90g/L，PLT＜100×109/L,N絕對值＜1.0×109/L）。（4）血甘油三酯升高（≥3mmol/L）和（或）纖維蛋白原下降（＜1.5g/L）。（5）血清鐵蛋白升高（≥500μg/L）。（6）SCD25升高（≥2400u/ml）。（7）NK細胞活性下降或缺乏。（8）骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結發(fā)現(xiàn)噬血細胞現(xiàn)象。未見惡性腫瘤細胞。2004年修訂版HPS診斷標準1.如在臨床表現(xiàn)期間未能判定噬血細胞活動,進一步尋找噬血細胞活動則十分必要。如果從骨髓標本中不能得到陽性結果,還可檢查其他器官。連續(xù)的骨髓穿刺有助于診斷。2.以下幾種表現(xiàn)可有力佐證HPS的診斷:(1)腦脊液淋巴細胞增多和(或)腦脊液蛋白增加。(2)組織學所見類似與慢性持續(xù)性肝炎表現(xiàn)(活組織檢查)。3.其他與該病診斷相符的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查包括:腦