過渡金屬催化氟芳烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

過渡金屬催化氟芳烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)金屬離子作為路易斯酸，能催化Aldol、Mannich、酯的水解等多種類型的反應(yīng)。因其相對質(zhì)子H具有更高的化學(xué)價(jià)態(tài)，能與多個(gè)官能團(tuán)配位并且在反應(yīng)體系中能夠被還原的特性使得路易斯酸得到越來越廣泛的應(yīng)用。過渡金屬催化活化C-X(Cl、Br、I、OTf)鍵已經(jīng)研究的相當(dāng)深入，并且也取得了非常好的成績。然而C-F鍵的鍵能遠(yuǎn)大于其它C-X鍵，難以活化斷裂，因此該領(lǐng)域的研究還在起步當(dāng)中。氟因其體積小、電負(fù)性高而具有的特殊化學(xué)性質(zhì)引起廣大化學(xué)工作者的興趣和關(guān)注。氟對人類有著積極重要的意義，它存在于許多特定的物質(zhì)當(dāng)中，比如多氟烯烴、氟利昂、光化纖維、醫(yī)藥、農(nóng)用化學(xué)品等，這些化學(xué)品都具有非常獨(dú)特的性質(zhì)，是其它物質(zhì)難以企及的。C-F鍵的形成與C-F鍵的選擇性活化是當(dāng)今合成含氟有機(jī)化合物的兩大主題。C-F鍵的形成研究已經(jīng)取得了重要的進(jìn)展，通過設(shè)計(jì)合成優(yōu)異的氟化試劑制備具有區(qū)域選擇性、立體選擇性和多官能團(tuán)化的合成砌塊。而C-F鍵的活化研究還處于初步階段，它包含脂肪族氟化合物的選擇性脫氟、芳香族氟化合物的交叉偶聯(lián)和多氟或全氟化合物的選擇性脫氟。C-F鍵的活化研究已成為有機(jī)氟化學(xué)研究的熱點(diǎn)，然而C-F鍵活化引起的多氟烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究報(bào)道并不多見。過渡金屬離子的高價(jià)態(tài)和良好的配位能力，能很好的插入到C-X鍵中而活化C-X鍵。本文主要介紹Ni和Pt以及其它過渡金屬催化的C-F鍵活化而引起的分子間交叉偶聯(lián)反應(yīng)。鎳催化的多氟烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)1973年，Tamao和Kumada報(bào)道了Grignard試劑在Ni的磷配體催化下與芳基和炔基氟化合物的偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme1)，這也是sp2-C-F鍵斷裂形成C-C鍵的首次報(bào)道，但他們并沒有進(jìn)一步去優(yōu)化條件提高產(chǎn)物的產(chǎn)率［1］。Scheme11977年Fahey和Mahan報(bào)道了幾例三乙基磷鎳(0)配合物對芳基、烯基以及?；u代物的氧化加成。他們觀察到Ni(cod)(PEt3)2對全氟苯5的氧化加成得到氟鎳配合物6(Scheme2)0。然而，這個(gè)反應(yīng)在30-35時(shí)反應(yīng)很慢，需要好幾天，產(chǎn)率也只有7%左右，所以這個(gè)化合物的表征只局限于元素分析和紅外光譜。20年后，Perutz等人利用全氟苯與Ni(PEt)反應(yīng)，成功地對化合物6進(jìn)行34了表征。雖然這個(gè)反應(yīng)在室溫下進(jìn)行很慢，要反應(yīng)4個(gè)星期，但還是得到了分離產(chǎn)率48%，并成功地得到了氟鎳配合物6的單晶，并通過單晶衍射確定了其結(jié)構(gòu)⑶。其后，鎳催化的C-F鍵活化變得到發(fā)展，但分子間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)展還是比較緩慢。Scheme2Perutz教授在確定了氟鎳配合物6的結(jié)構(gòu)后，便開始雜芳環(huán)上的C-F鍵選擇性的活化研究。通過研究發(fā)現(xiàn)，五氟吡啶7等能與三乙基磷鎳(0)的配合物以更快的速度發(fā)生反應(yīng)，2-位的C-F鍵能在2-3小時(shí)內(nèi)被零價(jià)鎳催化斷裂［4］(Scheme3)。Scheme32001年，Perutz和Braun在此研究的基礎(chǔ)之上，第一次成功地報(bào)道了經(jīng)由鎳催化的C-F鍵活化途徑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。作者首先利用化合物8與BuSnCH=CH在室溫下反應(yīng)，經(jīng)過訓(xùn)-訓(xùn)、曲-審32COSY和3iP等核磁分析，1天以內(nèi)只觀察到化合物9,但一天以后觀察到另外2個(gè)產(chǎn)物10和11，反應(yīng)體系以生成產(chǎn)物9為主(Scheme4)囚。在以9為主要產(chǎn)物的反應(yīng)體系中，繼續(xù)加入反應(yīng)物7和三乙基磷，并以碳酸銫為堿，反應(yīng)得到了少量未見報(bào)道的化合物12。12經(jīng)過減壓蒸餾提純，再與Ni(cod)PEt反應(yīng)又可以得到化合物9.23Scheme4Reactionof8withBu3SnCH=CH2在此結(jié)果的鼓舞下，他們嘗試各種不同的反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)使用8-PEt3-Cs2CO3作為催化體系得到相對較好的反應(yīng)結(jié)果，但產(chǎn)率總體較低。所有的反應(yīng)條件在得到偶聯(lián)產(chǎn)物12的同時(shí)也伴隨有對位去氟的產(chǎn)物13和對位去氟的偶聯(lián)產(chǎn)物14,而14被證實(shí)為13的偶聯(lián)產(chǎn)物(Scheme5)。Scheme5CatalyticconversionoffluorinatedpyridinesBraun小組經(jīng)過幾年的研究，于2005年首次報(bào)道了在弱的C-Cl鍵存在下，催化活化C-F鍵的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme6)⑹?；衔?5在［Ni(COD)J和三苯基磷或三異丙基磷的存在下形成氟鎳配合物17和18，18與三甲基氯硅烷能轉(zhuǎn)變?yōu)槁孺嚺浜衔?9.而15直接與三本基磷鈀反應(yīng)則發(fā)生鈀對C-Cl鍵的直接插入反應(yīng)生成化合物20.Scheme6氟鎳配合物18與TolB(OH)2在0°C反應(yīng)能較慢的形成偶聯(lián)產(chǎn)物21,并且逐漸轉(zhuǎn)變成雙偶聯(lián)產(chǎn)物22?偶聯(lián)產(chǎn)物氟鎳配合物21用三甲基氯硅烷催滅得到氯鎳配合物23,23進(jìn)一步與TolB(OH)2反應(yīng)不能得到化合物22(Scheme7).Scheme7Nakamura小組稍后報(bào)道了Ni(acac)2在一種新型的磷配體25的存在下能催化Grignard試劑與芳基氟化合物的偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme8)⑺。在這種新型磷配體的存在下，芳基氟化合物與芳基氯化合物與Grigard試劑反應(yīng)得到的產(chǎn)率比以前報(bào)道催化體系都要高，甚至以全氟或者多氟的芳香體系的弱親電試劑也能得到較好的收率。這種新型的磷配體25能夠把Ni與Mg都連接起來，加速鎳的催化效率，因此反應(yīng)體系具有高反應(yīng)活性和高化學(xué)選擇性，反應(yīng)活性順序?yàn)椋篨=SMe<OTf<F<Cl<Br<I.NiScheme8Radius小組最近報(bào)道了N雜卡賓穩(wěn)定的鎳配合物[Ni2(卩rIm)4COD]26的合成與表征，次化合物是活化全氟苯C-F鍵的優(yōu)異試劑，此化合物活化芳香氟化物具有很高的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性。首先該試劑活化C-F鍵，形成氟鎳配合物，然后氟鎳配合物27或28再與芳基硼酸發(fā)生suzuki偶聯(lián)(Scheme9)[8],首次實(shí)現(xiàn)了全氟苯與芳基硼酸的交叉偶聯(lián)。比如三氟甲基全氟苯與苯硼酸在2mol%的26的催化下，能得到83%的分離產(chǎn)率得到化合物29.此反應(yīng)對反應(yīng)條件非常敏感，不同的堿對反應(yīng)產(chǎn)率影響很大，當(dāng)Et3N被K2CO3,KF或NaOH等代替時(shí)，產(chǎn)率急劇下降。Scheme9其它過渡金屬催化的Grignard試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)Knochel小組于2006年報(bào)道了乙酰丙酮鉆催化活化C-F鍵與有機(jī)銅試劑的反應(yīng)(Scheme10)⑼。該反應(yīng)是由Grignard試劑30在CuCN,Co(acac)2的存在下與32反應(yīng)，反應(yīng)經(jīng)歷有機(jī)銅試劑31并在鈷試劑的催化下與氟化物32發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)以高達(dá)98%的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物34，而對氟苯乙烯和四丁基碘化胺是反應(yīng)進(jìn)行必須的促進(jìn)劑。該催化體系也能催化有機(jī)銅試劑與對甲苯磺酸酯35的偶聯(lián)反應(yīng)得到相同的目標(biāo)產(chǎn)物。Scheme10更值得驚喜的是，該催化體系能催化五氟化合物36發(fā)生雙偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme11)。例如36與二氯代的苯基銅試劑37或38反應(yīng)能得到鄰位雙偶聯(lián)的產(chǎn)物39或40.而不是銅試劑的自身偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)的區(qū)域選擇性也非常高。Scheme11同年，Takahashi小組報(bào)道了Ti催化的C-F鍵活化與Grignard試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme⑵[10]。1-氟萘與三倍當(dāng)量苯乙基氯化鎂在CpTiCl3或TaCl5的催化下，能以優(yōu)異的產(chǎn)率得到苯乙基異構(gòu)化的產(chǎn)物。當(dāng)該反應(yīng)把底物42更換成MeMgBr或PhC^MgCl時(shí)，得不到目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)體系對多氟芳烴的C-F的活化具有很好的區(qū)域選擇性。例如，甲基五氟苯44與Grignard試劑42反應(yīng)只得到對位取代的產(chǎn)物45.

Scheme12作者都反應(yīng)機(jī)理也做了一定的研究，發(fā)現(xiàn)Ti催化劑的酸根型配合物是整個(gè)反應(yīng)的活性部分。當(dāng)1當(dāng)量的化合物41與3當(dāng)量的Grignard試劑42在1當(dāng)量的CpTiCl3的催化下，沒有得到偶聯(lián)的產(chǎn)物。另外，在反應(yīng)體系中監(jiān)測到有少量的苯乙烯的存在，表明苯基乙基氯化鎂42經(jīng)歷苯乙烯變成二級的格式試劑。此現(xiàn)象也得到了實(shí)驗(yàn)的證明(Scheme13)。苯基乙基氯化鎂42與1當(dāng)量的TaC—反應(yīng)48小時(shí)后用NCS淬滅反應(yīng)，反應(yīng)中只生成一種產(chǎn)物46,而用10%當(dāng)量的TaCl5，則異構(gòu)化不完全。這可以證明苯乙基基團(tuán)在金屬催化劑的催化下在沒有發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)之前先發(fā)生5了異構(gòu)化。Scheme13鉑催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)鎳、鈀等過渡金屬催化活化C-F的研究已比較深入，而鉑催化的C-F鍵活化還處于起步階段。最近，Love小組在鉑催化氟化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域做出了新的貢獻(xiàn)。1993年，Crespo和Martinez首次報(bào)道了［Me2Pt(片SMe2)］2試劑當(dāng)量活化C-F鍵形成氟鉑絡(luò)合物49(Scheme14a)W］。Love小組在此研究的基礎(chǔ)上，采用金屬交換達(dá)到了催化活化C-F鍵的效果并得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物(Scheme14b)［12］。他們挑選了各種金屬試劑，發(fā)現(xiàn)Me2Zn是最佳甲基化試劑，能以優(yōu)秀的產(chǎn)率得到甲基化偶聯(lián)產(chǎn)物51。該反應(yīng)還具有非常好的區(qū)域選擇性，在有較弱C-Br鍵的共存下只與亞胺鄰位的C-F鍵反應(yīng)。Scheme142009年，Love又報(bào)道了化合物52在［Me2Pt(片SMe2)］2試劑的催化下成功的實(shí)現(xiàn)了甲氧基化。Si(OCH3)4被證明是該反應(yīng)最好的甲氧基化試劑，而MeONa與Si(OCH3)/TBAF等作為甲氧基化試劑時(shí)得到目標(biāo)產(chǎn)物的量都很少；試劑選用THF反應(yīng)能得到較好的產(chǎn)率(Scheme⑸［⑶。Scheme15小結(jié)金屬離子因其特殊的性質(zhì)，在有機(jī)合成中被廣泛的用作催化劑，加速了反應(yīng)的進(jìn)程，有些也改變了反應(yīng)的歷程，降低了反應(yīng)的活化能，使得一些原本不能實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)變得可能。金屬離子催化能有效地降低C-F鍵能使之易于斷裂從而發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)而合成含氟砌塊。催化活化含氟化合物的C-F鍵再發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)形成新的含氟化合物是構(gòu)建含氟砌塊最重要的方法之一，因此過渡金屬催化C-F鍵的活化研究，特別是其它弱碳鹵鍵共存時(shí)的C-F鍵活化研究與含氟化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)該得到更廣泛的關(guān)注與發(fā)展。參考文獻(xiàn)：(a)Kiso,Y.;Tamao,K.;Kumada,M.J.Organomet.Chem.1973,50,C12.(b)Tamao,K.;Sumitani,K.;Kiso,Y.;Zembayashi,M.;Fujioka,A.;Kodama,S.;Nakajima,I.;Minato,A.;Kumada,M.Bull.Chem.Soc.Jpn.1976,49,1958.Fahey,D.R.;Mahan,J.E.J.Am.Chem.Soc.1977,99,2501.(a)Reinhold,M.;McGrady,J.E.;Perutz,R.N.J.Am.Chem.Soc.2004,126,5268.(b)RegardingdifficultyofAr-Foxidativeadditiontolow-valenttransitionmetals,thefollowingpaperwouldhaverelevantgeneralinsight:Bosque,R.;Clot,E.;Fantacci,S.;Maseras,F.;Eisenstein,O.;Perutz,R.N.;Renkema,K.B.;Caulton,K.G.J.Am.Chem.Soc.1998,120,12634.Cronin,L.;Higgitt,C.L.;Karch,R.;Perutz,R.N.Organometallics1997,16,4920.Braun,T.;Perutz,R.N.;Sladek,M.I.Chem.Commun.,2001,2254-2255.Steffen,A.;Sladek,M.I.;Braun,T.;Neumann,B.Organometallics,2005,24,4057-4064.Yoshikai,N.;Mashima,H.;Nakamura,E.J.Am.Chem.Soc.2005,127,17978-17979.Schaub,T.;Backes,M.;Radius,U.J.Am.Chem.Soc.2006,128,15964-15965.Korn,T.J.;Schade,M.A.;Wirth,S.;Knochel,P.Org.Lett.2006,8,725-728.Takahashi,T.;Guo,H.;Kong,F.;Kanno,K.;Organometallics,2006,25,2045-2048.Cresp