《中國藥典》2010版血制概況

《中國藥典》2010版

血液制品修訂概況及其對臨床應(yīng)用的影響廣東省藥檢所2010.11.《中國藥典》三部:生物制品基本概念生物制品是以微生物、細(xì)胞、動物或人源組織和體液等為原材料應(yīng)用傳統(tǒng)技術(shù)或現(xiàn)代生物技術(shù)制成，用于人類疾病的預(yù)防、治療和診斷。

種類：疫苗、血液制品、重組類制品、組織提取物、血源篩查診斷試劑血液制品：由健康人血漿或經(jīng)特異性免疫的人血漿，經(jīng)分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組分，以及血液細(xì)胞有形成分統(tǒng)稱為血液制品。如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組）。用于治療和被動免疫預(yù)防。

基本概念科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效基本概念生物制品的質(zhì)量控制實行生產(chǎn)全過程的監(jiān)控；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為制造及檢定規(guī)程。原材料的質(zhì)量控制；培養(yǎng)過程的質(zhì)量控制；純化工藝過程的質(zhì)量控制；目標(biāo)產(chǎn)物的質(zhì)量控制；產(chǎn)品保存過程中的質(zhì)量控制?？茖W(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效主要內(nèi)容一、歷史沿革二、特點三、組成結(jié)構(gòu)四、血液制品修訂概況五、人血白蛋白檢驗項目對臨床應(yīng)用的影響六、德國CSLBerhing白蛋白質(zhì)量分析科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效一、歷史沿革1951年版《生物制品制造程序》《生物制品法規(guī)》1952年修訂包括生物制品通則及26個正文品種1957年版《生物制品制造及檢定規(guī)程》共收載48個品種，科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效一、歷史沿革1979年版《生物制品規(guī)程》收載品種110個1990年版（一部）《中國生物制品規(guī)程》一部收載預(yù)防、治療和體內(nèi)診斷制劑71個品種1993年版（二部）《中國生物制品規(guī)程》二部體外診斷制劑92個品種

科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效一、歷史沿革1995年版（一部）《中國生物制品規(guī)程》一部，共74個品種2000年版《中國生物制品規(guī)程》，共收載176個品種2005年版《中國藥典》2005年版三部，共收載101個品種增訂凡例2010年版《中國藥典》2010年版三部，共收載131個品種科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效二、特點依據(jù)根據(jù)《中華人民共和國藥典》2010年版編制大綱及說明的要求擬定三部編制的思路目標(biāo)堅持生物制品生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的特點，進(jìn)一步實現(xiàn)中國藥典共性方面內(nèi)容的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。進(jìn)一步加強(qiáng)和完善生物制品安全性的質(zhì)量控制，建立相應(yīng)的檢測方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合我國生物制品的生產(chǎn)實際，引入先進(jìn)的生產(chǎn)工藝和分析檢測技術(shù)，增強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和先進(jìn)性。進(jìn)一步規(guī)范和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制范圍，增強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性?？茖W(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效二、特點

收載品種擴(kuò)大，遴選更加嚴(yán)格對安全性要求大大提高對全過程質(zhì)量控制更加嚴(yán)格（生產(chǎn)全過程、質(zhì)量控制、貯存、運輸）原材料質(zhì)量要求提高科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效二、特點建立專屬的目的成分含量檢測方法逐步采用體外方法替代動物試驗用于活性/效價測定無菌檢測方法與國內(nèi)外通用方法統(tǒng)一建立及增訂專屬性鑒別試驗方法采用靈敏度更高的病毒滅活驗證方法完善檢測項目增訂成品中輔料成分的含量測定和限度控制檢測項目及方法更趨科學(xué)、合理科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效三、組成結(jié)構(gòu)凡例、通則和附錄對藥典以外其他生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)具有同等效力

基本組成凡例通則正文附錄I、預(yù)防類II、治療類III、體內(nèi)診斷類IV、體外診斷類科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效三、組成結(jié)構(gòu)科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效三、組成結(jié)構(gòu)3、正文共131個品種相比2005年版三部，修訂94項，新增37項科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效三、組成結(jié)構(gòu)正文品種（131個）預(yù)防類治療類（71）體內(nèi)診斷類（4）體外診斷類（8）3、正文預(yù)防類（48）病毒類（27）細(xì)菌類（21）生物技術(shù)類（35）血液制品（17）微生態(tài)制劑（1）抗毒素（18）科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效三、組成結(jié)構(gòu)正文組成預(yù)防類1、基本要求2、制造使用說明3、正文概述、功效從原料至成品全過程技術(shù)要點生產(chǎn)過程質(zhì)量控制要求原液半成品成品3、檢定保存、運輸和有效期科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效三、組成結(jié)構(gòu)4附錄附錄按照生物制品劑型分類，針對劑型特點所規(guī)定的統(tǒng)一技術(shù)要求（附錄I）制劑通則通用檢測方法指導(dǎo)原則各正文品種進(jìn)行相同檢查項目的檢測時所應(yīng)采用的統(tǒng)一的設(shè)備、程序及方法等（附錄II~XVI）為執(zhí)行藥典、考察生物制品質(zhì)量、起草與復(fù)核生物制品標(biāo)準(zhǔn)等所制定的指導(dǎo)性規(guī)定（附錄XVII）科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效三、組成結(jié)構(gòu)科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況血液制品品種（17個）相關(guān)通則（6個）附錄（12個）科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況進(jìn)一步加強(qiáng)了血液制品的安全性提高了血液制品生產(chǎn)用原料血漿病毒安全性成品取消了防腐劑的使用靜脈注射用制品增加了滲透壓摩爾濃度和不溶性微粒檢查凍干制劑增加了專用稀釋劑的檢定進(jìn)一步提升了血液制品的可控性新增和修訂了相關(guān)的檢測方法，使其更科學(xué)先進(jìn)并與國際接軌增加或完善了有限性檢查項目科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況人血白蛋白人血白蛋白RenxueBaidanbaiHumanAlbumin本品系由健康人血漿，經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法或經(jīng)批準(zhǔn)的其他分離法分離純化，并經(jīng)60℃10小時加溫滅活病毒后制成。含適宜穩(wěn)定劑，不含防腐劑和抗生素。1基本要求生產(chǎn)和檢定用設(shè)施、原料及輔料、水、器具、動物等應(yīng)符合“凡例”的有關(guān)要求。生產(chǎn)過程中不得加入防腐劑或抗生素。2制造2.1原料血漿2.1.1血漿的采集和質(zhì)量應(yīng)符合“血液制品生產(chǎn)用人血漿”的規(guī)定。2.1.2組分Ⅳ沉淀為原料時，應(yīng)符合本品種附錄“組分Ⅳ沉淀原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”。2.1.3組分Ⅳ沉淀應(yīng)凍存于-30℃以下，運輸溫度不得超過-15℃。低溫冰凍保存期不得超過1年。2.1.4組分Ⅴ沉淀應(yīng)凍存于-30℃以下，并規(guī)定其有效期。2.2原液2.2.1采用低溫乙醇蛋白分離法或經(jīng)批準(zhǔn)的其他分離法制備。生產(chǎn)過程中不得加入防腐劑或抗生素。組分Ⅳ沉淀為原料時也可用低溫乙醇結(jié)合柱色譜法。2.2.2經(jīng)純化、超濾、除菌過濾后即為白蛋白原液?？茖W(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況2.2.3原液檢定按3.1項進(jìn)行。2.3半成品2.3.1配制制品中應(yīng)加適量的穩(wěn)定劑，按每1g蛋白質(zhì)加入0.16mmol辛酸鈉或0.08mmol辛酸鈉和0.08mmol乙酰色氨酸鈉。按成品規(guī)格以注射用水稀釋蛋白質(zhì)濃度，并適當(dāng)調(diào)整pH值及鈉離子濃度。2.3.2病毒滅活每批制品必須在60℃±0.5℃水浴中連續(xù)加溫至少10小時，以滅活可能殘留的污染病毒。該滅活步驟可在除菌過濾前或除菌過濾分裝后24小時內(nèi)進(jìn)行。2.3.3半成品檢定按3.2項進(jìn)行。2.4成品2.4.1分批應(yīng)符合“生物制品分批規(guī)程”規(guī)定。2.4.2分裝應(yīng)符合“生物制品分裝和凍干規(guī)程”及附錄IA有關(guān)規(guī)定。2.4.3培育分裝后，應(yīng)置20～25℃至少4周或30～32℃至少14天后，逐瓶檢查外觀，應(yīng)符合3.3.2.1和3.3.2.2項規(guī)定。出現(xiàn)渾濁或煙霧狀沉淀之瓶應(yīng)進(jìn)行無菌檢查，不合格者不能再用于生產(chǎn)?？茖W(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況2.4.4規(guī)格應(yīng)為經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)格。2.4.5包裝應(yīng)符合“生物制品包裝規(guī)程”及附錄IA有關(guān)規(guī)定。3檢定3.1原液檢定3.1.1蛋白質(zhì)含量可采用雙縮脲法(附錄ⅥB第三法)測定，應(yīng)大于成品規(guī)格。3.1.2純度應(yīng)不低于蛋白質(zhì)總量的96.0%（附錄ⅣA）。3.1.3pH值用生理氯化鈉溶液將供試品蛋白質(zhì)含量稀釋成10g/L，pH值應(yīng)為6.4～7.4（附錄ⅤA）。3.1.4殘余乙醇含量可采用康衛(wèi)擴(kuò)散皿法(附錄ⅥD)測定，應(yīng)不高于0.025%。以上檢定項目亦可在半成品中進(jìn)行。3.2半成品檢定3.2.1無菌檢查依法檢查（附錄ⅫA），應(yīng)符合規(guī)定。如半成品立即分裝，可在除菌過濾后留樣做無菌檢查。科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況3.2.2熱原檢查依法檢查（附錄ⅫD），注射劑量按家兔體重每1kg注射0.6g蛋白質(zhì)，應(yīng)符合規(guī)定；或采用“細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法”（附錄ⅫE凝膠限量試驗），蛋白質(zhì)濃度分別為5%、10%、20%、25%時，其細(xì)菌內(nèi)毒素限值（L）應(yīng)分別小于0.5EU/ml、0.83EU/ml、1.67EU/ml、2.08EU/ml。3.3成品檢定3.3.1鑒別試驗3.3.1.1免疫雙擴(kuò)散法依法測定（附錄ⅧC），僅與抗人血清或血漿產(chǎn)生沉淀線，與抗馬、抗牛、抗豬、抗羊血清或血漿不產(chǎn)生沉淀線。3.3.1.2免疫電泳法依法測定（附錄ⅧD），與正常人血清或血漿比較，主要沉淀線應(yīng)為白蛋白。3.3.2物理檢查3.3.2.1外觀應(yīng)為略黏稠、黃色或綠色至棕色澄明液體，不應(yīng)出現(xiàn)渾濁。3.3.2.2可見異物依法檢查（附錄ⅤB），應(yīng)符合規(guī)定。3.3.2.3不溶性微粒檢查取本品1瓶，依法檢查（附錄VD），應(yīng)符合規(guī)定。3.3.3.4滲透壓摩爾濃度應(yīng)為210～400mOsmol/kg（附錄VH）?？茖W(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況3.3.2.5裝量依法檢查（附錄ⅠA），應(yīng)不低于標(biāo)示量。3.3.2.6熱穩(wěn)定性試驗取供試品置57℃±0.5℃水浴中保溫50小時后，用可見異物檢查裝置，與同批未保溫的供試品比較，除允許顏色有輕微變化外，應(yīng)無肉眼可見的其他變化。3.3.3化學(xué)檢定3.3.3.1pH值用生理氯化鈉溶液將供試品蛋白質(zhì)含量稀釋成10g/L，pH值應(yīng)為6.4～7.4（附錄ⅤA）。3.3.3.2蛋白質(zhì)含量應(yīng)為標(biāo)示量的95.0～110.0%（附錄ⅥB第一法）。3.3.3.3純度應(yīng)不低于蛋白質(zhì)總量的96.0%（附錄ⅣA）。3.3.3.4鈉離子含量應(yīng)不高于160mmol/L（附錄ⅦJ）。3.3.3.5鉀離子含量應(yīng)不高于2mmol/L（附錄ⅦI）。3.3.3.6吸光度用生理氯化鈉溶液將供試品蛋白質(zhì)含量稀釋至10g/L，按紫外可見分光光度法（附錄ⅡA），在波長403nm處測定吸光度，應(yīng)不大于0.15。科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況3.3.3.7多聚體含量應(yīng)不高于5.0%（附錄ⅥQ）。3.3.3.8辛酸鈉含量每1g蛋白質(zhì)中應(yīng)為0.140～0.180mmol。如與乙酰色氨酸混合使用，則每1g蛋白質(zhì)中應(yīng)為0.064～0.096mmol（附錄ⅥK）。3.3.3.9乙酰色氨酸含量如與辛酸鈉混合使用，則每1g蛋白質(zhì)中應(yīng)為0.064～0.096mmol（附錄VIW）。3.3.3.10鋁殘留量應(yīng)不高于200μg/L（附錄ⅦK）。3.3.4激肽釋放酶原激活劑含量應(yīng)不高于35IU/ml（附錄ⅨF）。3.3.5HBsAg按試劑盒說明書測定，應(yīng)為陰性。3.3.6無菌檢查依法檢查（附錄ⅫA），應(yīng)符合規(guī)定。3.3.7異常毒性檢查依法檢查（附錄ⅫF），應(yīng)符合規(guī)定。3.3.8熱原檢查依法檢查（附錄ⅫD），注射劑量按家兔體重每1kg注射0.6g蛋白質(zhì)，應(yīng)符合規(guī)定?？茖W(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況4保存、運輸及有效期于2～8℃或室溫避光保存和運輸。自生產(chǎn)之日起，按批準(zhǔn)的有效期執(zhí)行。標(biāo)簽只能規(guī)定一種保存溫度及效期。5附錄組分Ⅳ沉淀原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6使用說明應(yīng)符合“生物制品包裝規(guī)程”規(guī)定和批準(zhǔn)的內(nèi)容。附錄組分Ⅳ沉淀原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（略）科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況成品檢定項目CP2010進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)（JS20050044）瑞士CSLBehring進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)（JS20090060）德國CSLBehring鑒別試驗（1）免疫雙擴(kuò)散（2）免疫電泳僅與抗人血清或血漿產(chǎn)生沉淀線正常人血清或血漿比較，主要沉淀線應(yīng)為白蛋白僅與抗人血清產(chǎn)生沉淀線正常人血清比較，主要沉淀線應(yīng)為白蛋白僅與抗人血清產(chǎn)生沉淀線正常人血清比較，主要沉淀線應(yīng)為白蛋白外觀應(yīng)為略黏稠、黃色或綠色至棕色澄明液體，不應(yīng)出現(xiàn)渾濁。同左同左可見異物應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒檢查應(yīng)符合規(guī)定--滲透壓摩爾濃度應(yīng)為210～400mOsmol/kg-應(yīng)為210～260mOsmol/kg裝量應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定熱穩(wěn)定試驗應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況成品檢定項目CP2010進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)（JS20050044）瑞士CSLBehring進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)（JS20090060）德國CSLBehringpH值6.4～7.46.7～7.36.7～7.3蛋白質(zhì)含量應(yīng)為標(biāo)示量的95.0～110.0%190～210g/L190～210g/L非蛋白氮--應(yīng)不高于0.7mg/ml純度不低于蛋白質(zhì)總量96.0%不低于蛋白質(zhì)總量96.0%不低于蛋白質(zhì)總量96.0%鈉離子含量應(yīng)不高于160mmol/L133～147mmol/L2.7～3.0mg/ml鉀離子含量應(yīng)不高于2mmol/L應(yīng)不高于2.0mmol/L應(yīng)不高于0.08mg/ml氯離子含量--應(yīng)不高于3.55mg/ml科學(xué)公正優(yōu)質(zhì)高效四、血液制品修訂概況成品檢定項目CP2010進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)（JS20050044）瑞士CSLBehring進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)（JS20090060）德國CSLBehring鈣離子含量--應(yīng)不高于0.08mg/ml吸光度應(yīng)不大于0.15應(yīng)不大于0.15應(yīng)不大于0.15多聚體含量應(yīng)不高于5.0%應(yīng)不高于5.0%應(yīng)不高于5.0%辛酸鈉含量0140～0.180mmol/L或0.064～0