HOPE3-血脂控制與心血管病預防2016

HOPE3--血脂控制與心血管病一級預防——心臟終點事件預防研究解讀2016年ACC年會報告了HOPE-3研究結果

并于NEJM在線發(fā)表HOPE-3研究解讀研究背景與研究設計研究結果分析降壓分支降脂分支聯合治療臨床意義心血管疾病始終是全球最主要的死亡原因WorldHealthOrganization.Thetop10causesofdeath.FactsheetN310.UpdatedMay2014.Availableat:/mediacentre/factsheets/fs310/en/.AccessedAugust31,2015.缺血性心臟病卒中COPD下呼吸道感染氣管支氣管肺癌HIV/AIDS腹瀉糖尿病道路傷害高血壓早產兒并發(fā)癥結核病缺血性心臟病卒中高血壓2002-2012心血管疾病始終是全球最主要的致死性疾病全球前10位致死性疾病百分比分布HOPE-3研究的理論依據LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.2007年啟動HOPE-3研究：在無CVD病史的中危個體中，評估低劑量瑞舒伐他汀+ARB/利尿劑復方制劑的臨床療效降LDL-C治療在所有類型，即使是中低危人群中均可有效降低CVD事件降壓治療在高危人群和高血壓患者中有效降低CVD事件降LDL-C聯合降壓治療能更有效降低主要CVD終點事件既往他汀研究的局限性：主要集中在LDL-C、CRP水平升高，或合并糖尿病、高血壓的白人群體研究目的在既往無CVD的中危人群中，評價各項治療方案降低心血管事件的臨床效果：采用固定劑量坎地沙坦16mg+氫氯噻嗪12.5mg/天進行降壓治療瑞舒伐他汀10mg/天進行降脂治療降壓/降脂聯合方案LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.HOPE-3全球入組29%來自中國YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]21個國家228家中心12705例研究對象

3691例來自中國參與本項研究的國家：阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、哥倫比亞、捷克共和國、厄瓜多爾、匈牙利、印度、以色列、韓國、馬來西亞、荷蘭、菲律賓、俄羅斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英國，烏克蘭中危人群的入組、排除標準入組標準排除標準

男性≥55歲，女性≥65歲至少合并下列一項風險因素：腰臀比，女性≥0.85，男性≥0.90近5年內經常抽煙HDL-C低水平（男性<1.0mmol/L，女性<1.3mmol/L）血糖異常（空腹血糖受損、糖耐量減低，或單純控制飲食治療的早期糖尿?。┰缙谀I功能不全直系親屬早發(fā)CHD家族史（男性<55歲，女性<65歲）簽署知情同意書CVD出現研究用藥的適應癥或禁忌癥癥狀性低血壓慢性肝?。ǜ斡不虺掷m(xù)性肝炎）或肝功能異常（ALT或AST＞3ULN）炎性肌?。ㄈ缙ぜ⊙谆蚨喟l(fā)性肌炎）或肌酸激酶>3ULN中度腎功能不全，定義為血清肌酐＞180mmol/L（2.0mg/dL）或eGFR<45mL/min/1.73m2采用環(huán)孢素或貝特類藥物治療其他干擾研究進行的嚴重情況或參與其他實驗用藥治療LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.中危人群的定義：主要心血管事件年均發(fā)生率約為1%研究流程YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]在21個國家228個研究中心篩選CV中危人群入選者（n=15469）合格者（n=14682）接受兩個活性研究藥物治療1977退出研究（13.5%）：509例（3.5%）因副作用483例（3.3%）因個人意愿844例（5.7%）因依從性不佳141例（1.0%）其他原因隨機分組（n=12705）隨機分組6周后開始隨訪（平均5.6年），每6個月評估依從性、副作用和合并使用藥物及終點事件2007年5月啟動入選和篩選4周活性藥物單盲洗脫期瑞舒伐他汀

10mg(n=3181)坎地沙坦16/HCTZ12.5mg(n=3176)瑞舒伐他汀

10mg+坎地沙坦16/HCTZ12.5mg(n=3180)安慰劑(n=3168)隨機分組后的治療和隨訪流程簡單，對于實際臨床操作具有更好的參考價值研究設計大規(guī)模國際多中心臨床研究，采用隨機分組、雙盲、安慰劑對照、2X2析因分析的研究設計。對比下列治療方案對中危人群主要心血管終點事件的影響：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氫氯噻嗪12.5mgN=6356安慰劑N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂聯合降壓N=3180降脂N=3181安慰劑N=6344降壓N=3176安慰劑N=3168降脂分支研究降壓分支研究HOPE-3研究方案呈現高度依從性研究方案依從性（%）降壓分支研究降脂分支研究降脂/降壓聯合治療降壓組安慰劑組降脂組安慰劑組聯合用藥安慰劑組1年8888888886863年848484838181研究結束777677757571YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]HOPE-3研究平均隨訪5.6年，研究對象總體隨訪率99.1%研究終點第一主要復合終點：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性腦卒中；第二主要復合終點：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性腦卒中+心臟驟停復蘇+心力衰竭+動脈血運重建術；次要終點：第二主要復合終點+具有客觀證據的缺血性心絞痛；（降壓分支）致死性或非致死性卒中其他終點：總死亡率、主要終點的各單項指標、安全性LonnE,etal.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.HOPE-3研究解讀研究背景與研究設計研究結果分析降壓分支降脂分支聯合治療臨床意義隨機分組對象的基線特征平均年齡66歲女性46%血壓138/82mmHgLDL-C水平128mg/dL（3.3mmol/L）hsCRP（中位數）2.0mg/L腰臀比升高86.8%HDL-C降低36.1%近期吸煙27.7%血糖異常18.4%直系親屬早發(fā)CHD家族史26.2%早期腎功能不全2.7%存在≥2種CVD危險因素者71%人種分布高加索人拉丁美洲人中國人其他亞裔非洲裔黑人20%28%29%20%2%YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]LDL-C均值低于2014NLA建議和2014CCEP共識的起始治療標準HOPE-3研究入組了29%的中國人，有助于為我國CVD一級預防，尤其是他汀藥物在中國心血管疾病中危人群中的應用，提供前所未有的重要參考和治療經驗降壓分支的對比研究在既往無CVD的中危人群中，對比下列治療方案對臨床主要心血管終點事件的影響：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氫氯噻嗪12.5mgN=6356安慰劑N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂聯合降壓N=3180降脂N=3181安慰劑N=6344降壓N=3176安慰劑N=3168降壓分支研究降壓分支：血壓降低LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]坎地沙坦+氫氯噻嗪安慰劑年坎地沙坦+氫氯噻嗪安慰劑收縮壓（mmHg）ΔBP=6.0/3.0mmHg降壓分支：

總體心血管事件終點無顯著差異終點事件降壓治療組(N=6356)安慰劑組(N=6349)風險比(95%CI)P值主要復合終點（n,%）第一終點260(4.1)279(4.4)0.93(0.79–1.10)0.40第二終點312(4.9)328(5.2)0.95(0.81–1.11)0.51次要終點（n,%）第一終點335(5.3)364(5.7)0.92(0.79–1.06)0.26卒中75(1.2)94(1.5)0.80(0.59–1.08)0.14主要和次要終點各單項指標（n,%）心血管死亡155(2.4)170(2.7)0.91(0.73–1.13)0.40MI52(0.8)62(1.0)0.84(0.58–1.21)0.34心力衰竭21(0.3)29(0.5)0.72(0.41–1.27)0.26動脈血運重建術64(1.0)74(1.2)0.86(0.62–1.21)0.39缺血性心絞痛51(0.8)69(1.1)0.74(0.51–1.06)0.10CVD住院319(5.0)331(5.2)0.96(0.83–1.12)0.63LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]降壓分支：主要復合終點無顯著差異LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要復合終點累積發(fā)生率第二主要復合終點累積發(fā)生率安慰劑坎地沙坦+氫氯噻嗪P=0.40年HR=0.93；95%CI0.79-1.10年安慰劑坎地沙坦+氫氯噻嗪P=0.51HR=0.95；95%CI0.81-1.11降壓分支：卒中與心梗發(fā)生率無顯著差異LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]卒中累積發(fā)生率年年心梗累積發(fā)生率安慰劑P=0.14坎地沙坦+氫氯噻嗪安慰劑P=0.34坎地沙坦+氫氯噻嗪降壓分支：

僅基線SBP>143.5mmHg亞組有顯著獲益LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要復合終點亞組SBP均值BP差值坎地沙坦+氫氯噻嗪安慰劑風險比(95%CI)坎地沙坦+氫氯噻嗪更好安慰劑更好第二主要復合終點亞組SBP均值BP差值坎地沙坦+氫氯噻嗪安慰劑風險比(95%CI)坎地沙坦+氫氯噻嗪更好安慰劑更好降壓分支：主要安全性結果N（%）坎地沙坦+氫氯噻嗪N=6356安慰劑組N=6349P值癌癥277(4.4)276(4.3)1.0肌病1(0)1(0)1.0橫紋肌溶解01(0)0.50非CVD住院899(14.1)861(13.6)0.34總體住院1112(17.5)1079(17.0)0.47終止治療眩暈/頭暈/低血壓昏厥腎功能不全/血鉀異常肝功能異常1552(24.4)217(3.4)7(0.1)32(0.5)3(0)1598(25.2)130(2.0)4(0.1)20(0.3)7(0.1)0.33<0.00010.550.130.23LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]降壓分支研究結論固定劑量坎地沙坦16mg+氫氯噻嗪12.5mg/天可降低血壓6.0/3.0mmHg，但不能顯著降低中危人群的總體心血管終點事件僅在血壓最高的1/3人群中顯著降低心血管終點事件基線SBP>143.5mmHg，均值為154mmHg對血壓處于中位1/3者無影響；血壓處于低位1/3者反而呈有害趨勢。降壓治療可導致眩暈/低血壓發(fā)生率顯著上升，但昏厥和腎功能不全與安慰劑無顯著差異。LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]HOPE-3研究解讀研究背景與研究設計研究結果分析降壓分支降脂分支聯合治療臨床意義降脂分支的對比研究在既往無CVD的中危人群中，對比下列治療方案對臨床主要心血管終點事件的影響：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氫氯噻嗪12.5mgN=6356安慰劑N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂聯合降壓N=3180降脂N=3181安慰劑N=6344降壓N=3176安慰劑N=3168降脂分支研究降脂分支：

顯著降低LDL-C、Apo-B和hsCRPYusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]瑞舒伐他汀安慰劑安慰劑Δ=34.6mg/dl瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀年年年安慰劑安慰劑Δ=0.23g/l26.5%P<0.00122.0%P<0.001P<0.001log均值Δ=0.19mg/L降脂分支：總體心血管事件終點顯著降低終點事件瑞舒伐他汀組(N=6361)安慰劑組(N=6344)風險比(95%CI)P值主要復合終點（n,%）第一終點235(3.7)304(4.8)0.76(0.64-0.91)0.002第二終點277(4.4)363(5.7)0.75(0.64-0.88)<0.001次要終點（n,%）306(4.8)393(6.2)0.77(0.66-0.89)<0.001主要和次要終點各單項指標（n,%）心血管死亡154(2.4)171(2.7)0.89(0.72-1.11)0.31MI45(0.7)69(1.1)0.65(0.44-0.94)0.02卒中70(1.1)99(1.6)0.70(0.52-0.95)0.02CVD住院281(4.4)369(5.8)0.75(0.64-0.88)0.0003YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]降脂分支：主要復合終點發(fā)生率顯著降低YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要復合終點累積發(fā)生率第二主要復合終點累積發(fā)生率安慰劑瑞舒伐他汀HR=0.76；95%CI0.64-0.91P=0.002NNT=91年安慰劑P<0.001HR=0.75；95%CI0.64-0.88NNT=73年瑞舒伐他汀24%25%降脂分支：卒中與心梗發(fā)生率顯著降低YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]卒中累積發(fā)生率安慰劑瑞舒伐他汀P=0.02年P=0.02安慰劑瑞舒伐他汀年心梗累積發(fā)生率35%30%降脂分支：第二主要復合終點亞組分析

各組一致呈現臨床獲益趨勢YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]安慰劑更好瑞舒伐他汀更好降脂分支：

10mg瑞舒伐他汀顯示良好的安全性N（%）瑞舒伐他汀組N=6361安慰劑組N=6344P值癌癥267(4.2)286(4.5)0.41肌病1(0)1(0)1.0橫紋肌溶解1(0)01.0新發(fā)糖尿病232(3.9)226(3.8)0.82非CVD住院881(13.9)879(13.9)1.0總體住院1066(16.8)1125(17.7)0.15肝功能異常導致終止治療16(0.3)9(0.1)0.23終止治療1510(23.7)1664(26.2)*0.001YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]*安慰劑組終止治療人數增多因這些患者根據指南需要啟動藥物治療降脂分支研究結論瑞舒伐他汀10mg/天可顯著降低：25%總體心血管終點事件治療組的所有人群中一致呈現臨床獲益，不受下列基線因素的影響：LDL-C水平SBPCVD風險因素CRP水平人種瑞舒伐他汀的肌病、橫紋肌溶解、新發(fā)糖尿病風險與安慰劑相當。YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]HOPE-3研究解讀研究背景與研究設計研究結果分析降壓分支降脂分支聯合治療臨床意義降壓/降脂聯合方案與單一安慰劑的對比在既往無CVD的中危人群中，對比下列治療方案對臨床主要心血管終點事件的影響：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氫氯噻嗪12.5mgN=6356安慰劑N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂聯合降壓N=3180降脂N=3181安慰劑N=6344降壓N=3176安慰劑N=3168降脂/降壓聯合方案：相較于單一安慰劑組，

顯著降壓、降LDL-CYusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]安慰劑坎地沙坦+氫氯噻嗪瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氫氯噻嗪收縮壓（mmHg）安慰劑坎地沙坦+氫氯噻嗪瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氫氯噻嗪LDL-C（mg/dl）均值Δ=6.2/3.2

mmHgP<0.001均值Δ=33.7mg/dl（0.87mmol/L)P<0.001降脂/降壓聯合方案：相較于單一安慰劑組，

總體心血管事件終點顯著降低終點事件聯合組(N=3180)安慰劑組(N=3168)風險比(95%CI)P值主要復合終點（n,%）第一終點113(3.6)157(5.0)0.71(0.56,0.90)0.005第二終點136(4.3)187(5.9)0.72(0.57,0.89)0.003次要終點（n,%）147(4.6)205(6.5)0.71(0.57,0.87)0.001主要和次要終點各單項指標（n,%）心血管死亡75(2.4)91(2.9)0.82(0.60-1.11)0.19MI21(0.7)31(1.0)0.55(0.32-0.93)0.026卒中31(1.0)44(1.4)0.56(0.36-0.87)0.009CVD住院141(4.4)191(6.0)0.73(0.59-0.91)0.0046YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]降脂/降壓聯合方案：相較于單一安慰劑組，

主要復合終點發(fā)生率顯著降低YusufS,etal;HOPE-3Inv