醫(yī)學(xué)科研方法學(xué)(緒論)1

生物醫(yī)學(xué)科研方法

公共衛(wèi)生學(xué)院

宋琦如教授幾點建議新的起點,未知的未來，珍視機會;完成從具備基本技能的本科生向掌握基本科研方法的碩士研究生轉(zhuǎn)變，學(xué)會獨立思考,獨立行動;提高協(xié)調(diào)能力，珍視關(guān)系，處理好與同學(xué)、準同事及導(dǎo)師的關(guān)系;學(xué)會計劃自己的學(xué)習(xí)（用錢、按時畢業(yè)）;提高外語水平、知識水平、科研及工作能力和整體素質(zhì)；幾點要求紀律課本與聽講了解科研的基本內(nèi)涵，掌握科研的基本技能；不要指望通過本門課的學(xué)習(xí)就能成為科研專家。考試緒論

（科研工作的入門）

為什么考研究生？

必須做課題，發(fā)表文章，獲得學(xué)位。應(yīng)該掌握科研的內(nèi)涵、原則以及基本技能。想進一步深造，成為有所專長的專家學(xué)者。想提高學(xué)歷，以便有更好的就業(yè)機會?；靖拍羁茖W(xué)：指探討自然現(xiàn)象及其之間關(guān)系的知識體系?？茖W(xué)研究：指任何旨在增進已有的科學(xué)知識，并使之能在實際中應(yīng)用的、系統(tǒng)的、創(chuàng)造性的工作。其本質(zhì)和基本任務(wù)就是探索未知、創(chuàng)造新知識或新技術(shù)。醫(yī)學(xué)科研：旨在增進已有的醫(yī)學(xué)科學(xué)知識，探索醫(yī)學(xué)中的未知，創(chuàng)造醫(yī)學(xué)新知識、新技術(shù)。即研究人體正常生理、病理、健康與疾病的科學(xué)。醫(yī)學(xué)科研的任務(wù)1.揭示人體生命本質(zhì)及疾病發(fā)生、發(fā)展的現(xiàn)象和機制。2.認識人與環(huán)境的相互關(guān)系。3.認識健康與疾病相互轉(zhuǎn)化的客觀規(guī)律。4.用理性的方法去整理感性的材料，從而為防治疾病、提高健康水平提供技術(shù)、方法和手段。醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變與醫(yī)學(xué)科研的發(fā)展早期的神靈醫(yī)學(xué);古代的經(jīng)驗醫(yī)學(xué);生物醫(yī)學(xué)模式;現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式:即生物－心理－社會。在這種模式下，醫(yī)學(xué)研究向著深度和廣度發(fā)展；出現(xiàn)多學(xué)科交叉、宏觀與微觀相結(jié)合的態(tài)勢?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)科研趨勢：社會學(xué)、人類學(xué)以及管理學(xué)知識、方法的運用。第一節(jié)醫(yī)學(xué)科研概述一、醫(yī)學(xué)科研課題：1、概念：是為了探索、解決一個醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)問題而提出設(shè)想及其依據(jù)，提出目標、實施方案與措施的一個最基本的研究單元。2、基本要素具有探索解決醫(yī)學(xué)科技問題的明確而具體的目標提出科學(xué)假設(shè)或設(shè)想及依據(jù)為達到目標而提出的設(shè)計方案和技術(shù)路線完成目標所必須的資源條件（人、財、物和信息）醫(yī)學(xué)科研的特征探索和創(chuàng)新性；是一個具體的、可操作的能夠?qū)崿F(xiàn)的研究計劃；應(yīng)提出假說，并有嚴格的設(shè)計；具有時限性；二、醫(yī)學(xué)科研的分類按照科技活動的類型按學(xué)科分類1、按照科技活動的類型基礎(chǔ)研究含義：增加知識、探索未知，解決理論問題的研究。結(jié)果：獲得新觀念、新信息。特點：未知因素多，探索性強，周期長，研究手段要求高應(yīng)用研究含義：研究如何把科學(xué)理論知識轉(zhuǎn)化為新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品，為開發(fā)研究提供比基礎(chǔ)研究更具體的指導(dǎo)性的理論和方法。如疾病診斷、預(yù)防、治療、康復(fù)的新方法與新技術(shù)的研究；新藥的篩選和藥理、毒理學(xué)研究。特點：周期短、成功率較高。

開發(fā)性（發(fā)展）研究含義：運用基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究及實驗的知識，研制出產(chǎn)品或進行重大改進的創(chuàng)造性活動。

特點：所需經(jīng)費多，受生產(chǎn)或?qū)嶒灄l件和場地的限制。實施時，多與企業(yè)合作。

醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究的主要標志是：增加科學(xué)技術(shù)知識，以直接產(chǎn)生社會效益為主。醫(yī)學(xué)開發(fā)研究的主要標志為推廣新技術(shù)、新產(chǎn)品，直接產(chǎn)生經(jīng)濟效益為主。

2、按學(xué)科分類三級學(xué)科一級學(xué)科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生學(xué)中醫(yī)學(xué)與中藥學(xué)二級學(xué)科內(nèi)科學(xué)外科學(xué)心內(nèi)科消化內(nèi)科呼吸內(nèi)科胸外科腦外科泌尿外科藥學(xué)三、研究者的基本素質(zhì)勤于思捷于行；嚴謹求實，杜絕作假和剽竊；好奇,動機；善于獲取、積累、學(xué)習(xí)和應(yīng)用知識；善于獲得資助；合作精神；勤奮專注，逆境不折；智商與勤奮相結(jié)合；清高與社會交際相協(xié)調(diào)；健康；適度的商業(yè)意識；良好的英語和電腦基礎(chǔ)；口、筆充分表達自己的思想；面對錯誤的勇氣；四、科學(xué)假說科學(xué)假說的定義：指“根據(jù)已有的科學(xué)知識和新的科學(xué)事實對所研究的問題作出的一種猜測性陳述。它是將認識從已知推向未知，進而變未知為已知的必不可少的思維方法，是科學(xué)發(fā)展的一種重要形式?！笨茖W(xué)假說是人們根據(jù)已經(jīng)掌握的科學(xué)原理和科學(xué)事實，對未知的自然現(xiàn)象及其規(guī)律性經(jīng)過一系列的思維過程，預(yù)先在自己頭腦中作出的假定性解釋。科學(xué)假說有兩層含義，一是科學(xué)假說具有猜測、假設(shè)的性質(zhì)，還不屬于被實踐所驗證了的科學(xué)事實；二是科學(xué)假說又不同于毫無根據(jù)的主觀臆斷，而是以已知的科學(xué)知識和新的科學(xué)事實為基礎(chǔ)，是在這些基礎(chǔ)上提煉出的科學(xué)問題，并在多種科學(xué)知識基礎(chǔ)上運用分析和綜合、歸納和演繹、類比和想象等方法，形成解答問題的基本觀點。正是由于立足于既有的科學(xué)知識和科學(xué)事實，這就決定了作為科學(xué)假設(shè)有一個必要條件，那就是原則上的可檢驗性，如果不具備原則上的可檢驗性，有關(guān)陳述還不能稱之為科學(xué)假說?？茖W(xué)理論不同于科學(xué)假說?？茖W(xué)理論是“具有某種邏輯結(jié)構(gòu)的并經(jīng)過一定實驗檢驗的概念系統(tǒng)或比較系統(tǒng)的理論學(xué)說?！笨茖W(xué)假說同科學(xué)理論的區(qū)別：

科學(xué)假說帶有或然性，盡管其內(nèi)容有一定的科學(xué)依據(jù)，但終究還沒有經(jīng)過實驗來驗證和確認，所以只能稱為假說；

科學(xué)理論是經(jīng)過了實踐檢驗已經(jīng)顯示出自身正確性的理論。當(dāng)然，科學(xué)假說同科學(xué)理論決不是互不相干的，一種新的科學(xué)理論在形成的過程中，一開始往往是借助于科學(xué)假說開辟的方向，因此，科學(xué)假說往往是科學(xué)理論形成的前奏，對科學(xué)理論的形成功不可沒?？茖W(xué)假說作用：1.提供新學(xué)說的基礎(chǔ)2.提供研究的方向和途徑3.推動科學(xué)的發(fā)展科學(xué)假說形成的基礎(chǔ)：1.科學(xué)依據(jù)2.科學(xué)思維：比較分類、分析綜合、歸納演繹假說的檢驗（或驗證）：

雖然依靠長期的工作基礎(chǔ)和經(jīng)過科學(xué)思維，但提出的假說仍具有假定性，必須經(jīng)過實踐加以檢驗，以去偽存真，發(fā)展正確的學(xué)說。驗證假說的過程就是科學(xué)研究的過程。假說建立在事實的基礎(chǔ)上，因此有一定的可預(yù)知性，應(yīng)當(dāng)在研究中加以肯定、修正或否定。1.尊重事實，不惟個人意愿和權(quán)威；2.慎重對待檢驗結(jié)果；3.假說檢驗需要逐步深化。案例：

科學(xué)假說與原發(fā)性肝癌病因?qū)W研究

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)是目前世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。從全世界范圍來看，在各種惡性腫瘤中，男性發(fā)病率居第7位，女性居第9位；在我國，肝癌的死亡率占常見惡性腫瘤死亡率第二位(僅次于胃癌)，在部分農(nóng)村占第一位。肝癌由于病因不明，難以做到早期診斷和早期治療。因此，肝癌的病因研究就顯得十分重要。肝癌與基因有關(guān)——不成立人們通過流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，各國不同地區(qū)和不同種族之間，肝癌發(fā)病率有明顯的差異，如東方的中國、日本發(fā)病率較高；而西方的美國等國家發(fā)病率就較低。這一現(xiàn)象使人們推測（假設(shè)），遺傳因素可能在肝癌的發(fā)生中占有重要地位。但后來通過移民流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從肝癌高發(fā)區(qū)移民到低發(fā)區(qū)后移民后代肝癌的發(fā)病率明顯下降，這就促使人們對遺傳因素的作用進行重新估價。黃曲霉毒素與肝癌關(guān)系-不完全成立

1960年，發(fā)生了兩起震驚世界的事件，即英國10萬只火雞幼雛進食霉變花生餅后死亡和美國船運鱒魚大批死亡并發(fā)現(xiàn)肝癌。隨后人們首次從上述花生餅飼料中，分離出能致雛鴨肝臟中毒的黃曲霉毒素，并用流行病學(xué)方法證明兩起事件與黃曲霉毒素相關(guān)。在非洲、東南亞、美國、香港及中國內(nèi)地如啟東等地用流行病學(xué)調(diào)查方法，發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素攝入量與肝癌發(fā)生率相關(guān)；攝入黃曲霉毒素高者發(fā)生肝癌的危險性明顯增加。在大鼠、鴨、鱒魚、猴等動物中誘發(fā)肝癌，并與黃曲霉毒素呈劑量—效應(yīng)關(guān)系。為此人們就提出了“黃曲霉毒素是致人類肝癌主要因素”的假說。

但是，在調(diào)查指標中缺少與人類直接聯(lián)系的指標(如，人體血液中或肝組織中黃曲霉毒素的含量等)。而且黃曲霉毒素的致癌性只是在動物模型實驗中得到支持。為此，“黃曲霉毒素是致人類肝癌主要因素”的假說沒有直接依據(jù)，不能完全成立，目前普遍認為肝癌與黃曲霉毒素有一定相關(guān)關(guān)系，黃曲霉毒素是肝癌發(fā)生的重要因素之一。乙型肝炎病毒與肝癌的關(guān)系-關(guān)系密切

20世紀60年代，發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)病率和乙肝表面抗原(HBsAg)(HBV標記物)陽性具有明顯的地理分布相關(guān)性，如西歐、美國等低HBV感染的國家，男性肝癌標化死亡率為3/10萬；而非洲、東南亞等高感染區(qū)，其肝癌發(fā)生率達25～100/10萬。電子顯微鏡也在肝癌病人的肝癌及癌周圍組織中發(fā)現(xiàn)了HBV樣顆粒。因此人們提出“HBV感染與肝癌的發(fā)生有密切關(guān)系”假說。1978年，Lutwick等首次在肝癌病人細胞DNA中發(fā)現(xiàn)HBV病毒堿基序列，HBV與DNA整合表明HBV感染與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。90年代，Klein等在HBV相關(guān)性肝癌組織中發(fā)現(xiàn)整合的HBV—DNA中含有一種X基因，X基因表達的X蛋白可激活C-myc、N-ras、C-fos等多種原癌基因；也能激活蛋白激酶C(PKC)，而PKC活化是致癌因子導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化的主要途徑之一。

目前，“乙型肝炎病毒感染與肝癌發(fā)病之間關(guān)系密切”已為國內(nèi)外所公認。

五、科學(xué)研究的資源信息、資金、材料、實驗室、人員、計算機及統(tǒng)計分析軟件。第二節(jié)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究項目一、項目的涵義與特征涵義：在即定的資源和一定要求的約束下，為實現(xiàn)某種目的而相互聯(lián)系的一次性工作任務(wù)。(醫(yī)學(xué)科研課題：是為了探索、解決一個醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)問題而提出設(shè)想及其依據(jù)，提出目標、實施方案與措施的一個最基本的研究單元。)（藥品療效研究與藥品有效成分提純、實驗性功效評價及臨床應(yīng)用）結(jié)果：期望的一種產(chǎn)出或一種服務(wù)?；咎卣?、目標明確目標一旦確定，不能輕易修改或改動。若目標發(fā)生了實質(zhì)性的變化，則隨之產(chǎn)生的是一個新項目。2、獨特性質(zhì):不同的項目有不同的獨特性質(zhì)。3、資源成本的約束性:資源包括人力、物力和財力。４、項目實施的一次性５、項目的不確定性６、特定的委托人７、結(jié)果的不可逆性二、影響項目成功的因素１、委托人的評價項目計劃（工作任務(wù)、相關(guān)成本和所需時間的估算２、項目范圍（工作范圍）３、項目成本４、項目進度三、項目的管理項目的管理：就是管理者在有限的資源約束下，運用系統(tǒng)的觀點、方法和理論，對項目涉及的全部工作進行有效的管理?；咎卣鳎褐黧w：項目管理者客體：項目的工作范圍目的：實現(xiàn)項目的目標職能：計劃、指揮、協(xié)調(diào)和控制一次性特征，具有創(chuàng)新的性質(zhì)。第三節(jié)醫(yī)學(xué)研究項目的周期一、項目周期的涵義項目周期：在一定的時間內(nèi)，在即定資金成本的約束下，為實現(xiàn)預(yù)定目標的一次性工作任務(wù)。四階段：１、項目的啟動階段２、項目的規(guī)劃階段３、項目的執(zhí)行階段４、項目的結(jié)束階段項目啟動期

（項目申請）根據(jù)客戶需求進行項目的識別和項目的構(gòu)思,最后確定方案（標書）、進行可行性研究.投入:資源少；時間短;人員少

項目規(guī)劃期

（項目任務(wù)書）按照項目方案1、制定項目計劃（任務(wù)）書：確定項目工作范圍、進行項目工作分解、資源和成本的估算、時間估計、進度安排。2、制定項目規(guī)劃：進度計劃、費用規(guī)劃、質(zhì)量管理規(guī)劃、組織規(guī)劃、資源[配置規(guī)劃和風(fēng)險管理規(guī)劃。

所需時間短;人力物力財力投入較少，資源投入已明顯超過了啟動期。項目的執(zhí)行階段執(zhí)行項目的計劃（任務(wù)）書，進行項目的監(jiān)督和控制?！x配項目成員、調(diào)撥資金、調(diào)配設(shè)備和工具、按進度實施項目。資源的投入隨進度的推進逐漸達到最大值。時間長，投入大。項目結(jié)束期項目結(jié)束------目標已實現(xiàn)或已知該項目目標已不在需要或不可能實現(xiàn)時。工作：項目的完工、驗收、移交、項目的評價和總結(jié)等。資源投入迅速下降，但管理工作依然重要，善始善終。第四節(jié)醫(yī)學(xué)研究的方法學(xué)

(設(shè)計、測量、評價)一、設(shè)計意義：用較少的人力、物力和時間，獲