從全面降低心血管事件,逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊,看聯(lián)合降脂20151022

從全面降低心血管事件，逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊

看聯(lián)合降脂

江蘇省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

吳明華

降低膽固醇的臨床必要性

--長期降脂強(qiáng)化降脂他汀局限性聯(lián)合降脂IMPROVE-IT依折麥布聯(lián)合辛伐他汀進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)

PRECISE—IVUS依折麥布聯(lián)合他汀逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（2015）目錄血脂異常與CHD風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系11-20yrs.(16.5%)1-10yrs.(8.1%)0yrs.(4.4%)AnnMarie，HyperlipidemiainEarlyAdulthoodIncreasesLong-TermRiskofCoronaryHeartDisease.

Circulation.2015;131:451-458.)YearsofHyperlipidemia&CHD無粥樣硬化人群不同的

平均LDL-C水平：35-70mg/dl20-29歲40-80mg/dL靈長類動(dòng)物健康新生兒30-70mg/dL50-75mg/dL30mg/dL狩獵采集民雜合子低β脂蛋白血癥患者111mg/dL30-39歲40-49歲60-69歲121mg/dL50-59歲126mg/dL133mg/dL130mg/dL美國成人平均LDL-CForresterJS.JAmCollCardiol2010;56:630–6.其中一組數(shù)據(jù)來自1988-1989年中國彝族農(nóng)村男性(平均年齡31歲)橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其LDL-C僅達(dá)到61mg/dlAmJEpidemiol1996;144:839-48.冠心病一級(jí)預(yù)防臨床研究

LDL-C水平降至62mg/dl仍有臨床獲益0LDL-C(mg/dL)CHDevents(%)y=.0599x

3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀洛伐他汀AdaptedfromO’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.AT=atorvastatin;LO=lovastatin;P=placebo;PR=pravastatin;RO=Rosuvastatin.JUPITER-RO安慰劑Lancet2009;373:1175–82LDL-C62mg/dlIMPROVE-ITEZE54mg/dlAdaptedfromO’KeefeJHetal.JACC2004;43:2142-6P=placeboS=simvastatinPR=pravastatinAT=atorvastatinReferencesPROVE-IT:CannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1496-1504.IMPROVE-ITBackground:CannonCPetal.AmHeartJ.2008;156:826-832.2.CaliffRM,etal.AmHeartJ.2010;159:705-709HPS:Lancet.2003Jun14;361(9374):2005-16.CARE:NEnglJMed,335(1996),pp.1001–1009LIPID:NEnglJMed.1998;339:1349-13574s:Lancet.1994Nov19;344(8934):1383-9.62mg/dL冠心病二級(jí)預(yù)防臨床研究

LDL-C水平降至54mg/dl仍有臨床獲益

膽固醇理論膽固醇理論CTT薈萃進(jìn)一步確立了膽固醇理論1.LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件降低約20%;2.他汀的心血管獲益主要是通過降低LDL-C獲得指南推薦越來越嚴(yán)格的降脂目標(biāo)2013IAS血脂管理推薦：一級(jí)預(yù)防：LDL-C＜2.6mmol/L(100mg/dl)，非HDL-C＜3.4mmol/L(130mg/dl)二級(jí)預(yù)防：對(duì)于確診的ASCVD患者，LDL-C的最佳水平為1.8mmol/L(70mg/dl)或更低，單用他汀類藥物達(dá)標(biāo)時(shí)，可聯(lián)用第2種降膽固醇藥物，考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布或膽汁酸鰲合劑2013年AHA/ACC血脂管理推薦：針對(duì)4類人群，直接啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀。2015年NLA血脂管理推薦：提出“

thelowerthebetter”,對(duì)于極高危患者LDL-C目標(biāo)值為<70mg/dL。2014年CCEP專家建議：對(duì)于極高?；颊週DL-C目標(biāo)值為<70mg/dL。長期降脂強(qiáng)化降脂他汀局限性LDL-C降幅（%）Theruleofsix’.Foreachdoublingofstatindose,onlyanadditional6%furtherloweringoflowdensitylipoproteincholesterolisachieved.降LDL-C局限性劑量倍增，LDL-C降幅僅僅增加6%要達(dá)到50%的LDL-C降幅

往往需要大劑量他汀VOYAGER研究結(jié)果顯示：瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mg10mg20mg40mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mgn=670n=11690n=3554n=2983n=7837n=3908n=1324n=2072N=165n=2929n=548n=479NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.他汀局限性三項(xiàng)在中國冠心病患者強(qiáng)化與常規(guī)劑量他汀對(duì)比的臨床終點(diǎn)研究均為陰性結(jié)果CHILLAS研究：中國ACS患者他汀劑量的研究（開放、多中心）ISCAP研究：

PCI術(shù)前阿托伐他汀強(qiáng)化治療在中國擇期PCI干預(yù)冠心病患者中的應(yīng)用中韓ALPACS研究:強(qiáng)化他汀在未接受他汀治療的NSTEACS患者中的應(yīng)用

強(qiáng)化降脂=目標(biāo)強(qiáng)化強(qiáng)化降脂≠大劑量他汀治療聯(lián)合治療新選擇一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究的結(jié)果顯示15：依折麥布聯(lián)合任意他汀均能獲得良好的LDL-C降幅亞洲人群數(shù)據(jù)：依折麥布與任意他汀聯(lián)合治療LDL-C降幅顯著增加15.TeramotoT,etal.CurrentTherapeuticResearch2012;73:1-15.所有組與他汀單藥治療相比P<0.001Atorva20mg(n=243)Atorva20mg(n=240)Ez10mg+Atorva20mg(n=124)Atorva40mg(n=126)Rosuva10mg(n=468)Rosuva10mg(n=476)Ez10mg+Atorva20mg(n=234)Rosuva20mg(n=206)Ez10mg+Atorva10mg(n=90)Ez10mg+Atorva10mg(n=30)Ez10mg+Atorva10mg(n=28)Atorva10mg(n=2646)隨機(jī)N=1547WeekVisit-6-5-1Day156111212[34][56][78]血脂合格性（歷史數(shù)據(jù)），初步評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)血脂合格性（實(shí)驗(yàn)室結(jié)果），心血管風(fēng)險(xiǎn)合格性血脂檢查用于評(píng)估進(jìn)入隨機(jī)的合格性基線–第一階段（平均值，第3、4次隨訪）血脂檢查用于評(píng)估進(jìn)入第二階段的合格性末次–第一階段基線值-第二階段（均值，第4、5、6次隨訪）末次–第二階段（均值，第7、8次隨訪）篩選導(dǎo)入第一階段（6周）雙盲治療第二階段（6周）雙盲治療隨訪篩選不達(dá)標(biāo)患者LDL-C>100mg/dL篩選不達(dá)標(biāo)患者LDL-C>100mg/dLHaroldE.Bays,AmericanJournalofCardiology.Sep3,2013,Publishedonline聯(lián)合降脂高?；颊呤褂冒⑼蟹ニ〔贿_(dá)標(biāo)時(shí)，加用依折麥布與劑量加倍或換用瑞舒伐他汀的療效比較依折麥布/他汀VS他汀加倍LDL-C降幅：加用依折麥布VS.

他汀劑量加倍或換用瑞舒伐他汀A10→E10+A10A10→A20A10→R10A20→E10+A20A20→A40R10→E10+A20R10→R20第一階段第二階段-12.7***-9.1***-10.5***-9.5***HaroldE.Bays,AmericanJournalofCardiology.Sep3,2013,Publishedonline***P<0.001自基線降幅（%）聯(lián)合降脂依折麥布/他汀VS他汀加倍聯(lián)合降脂第二階段LDL-C達(dá)標(biāo)率(6周時(shí))加用依折麥布vs.他汀劑量加倍或換用瑞舒伐他汀依折麥布/他汀VS他汀加倍IMPROVE-ITStudy

IMProvedReductionofOutcomes:VYTORINEfficacyInternationalTrial實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Modifiedfrom:1CannonCP,etal.;IMPROVE-ITInvestigators,AmHeartJ,2008Nov;156(5):826-32.

2BlazingMAetal.,AmHeartJ,2014Aug;168(2):205-12,e1.10mgEzetimibe+40mgSimvastatin

(80mg#,ifLDL-C>79mg/dL)Duration:

5,250

首發(fā)事件*

隨訪時(shí)間

>2.5years

InclusionCriteria:Acutecoronarysyndrome(ACS)(UA,STEMI,NSTEMI)

BaselineLDL-C:無降脂治療史:≥50mg/dL(≥1.3mmol/L)and≤125mg/dL(≤3.2mmol/L)之前接受過降脂治療者:≥50mg/dL(≥1.3mmol/L)and≤100mg/dL(≤2.6mmol/L)40mgSimvastatin

(80mg#,ifLDL-C>79mg/dL)*primaryendpoint:compositeofcardiovasculardeath(CVD),non-fatalmyocardialinfarction(MI),hospitaladmissionforunstableanginapectoris(UA),non-fatalstroke(CVA),andcoronaryrevascularisation(≥30daysafterrandomisation)1,2AdaptedperFDAlabelof2011:patientswerenolongereeligibleforanincreaseindoseofsimvastatinto80mg,andanypatientwhohadbeenreceivingthe80-mgdosefor<1yearhadthedosereducedto40mg.21:1IMPROVE-ITIMPROVE-ITmodifiedfrom:CannonCPetal.AmericanHeartAssociation(AHA)annualmeeting2014.隨即后的時(shí)間(month)MeanLDL-Cvalues(mg/dL)1009080706050400.5R1448121624364860728496Ezetimibe/Simvastatin8,9908,8898,2307,7017,2646,8646,5836,2565,7345,3544,5083,4842,6081,078Simvastatin9,0098,9218,3067,8437,2896,9396,6076,1925,6845,2674,3953,3872,5691,068Patientsatrisk*mediantimeaverageSimvastatin69.5mg/dL*Ezetimibe/Simvastatin53.7mg/dL*依折麥布/辛伐他汀降低LDL-C分析降低LDL-C，依折麥布/辛伐他汀vs辛伐他汀IMPROVE-IT依折麥布/辛伐他汀全面降低血脂水平1年時(shí)的平均值LDL-CNon-HDL-cTCTGHDLhsCRPSimva69.997.1145.1137.148.13.8EZ/Simva53.277.2125.8120.448.73.3差值mg/dL-16.719.9-19.3-16.7+0.6-0.5Pvalue<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001全面降低致動(dòng)脈粥樣硬化膽固醇及TG水平Simvastatin34.7%2,742eventsEzetimibe/Simvastatin32.7%2,572eventsHR0.936Cl(0.89;0.99)7-yeareventrates事件發(fā)生率(%)隨機(jī)后時(shí)間(years)40302010001234567RRR:relativeriskreductionforCVevents;CV:cardiovascular;MI:myocardialinfarction;UA:unstableanginapectoris;HR:Hazar