充血性心力衰竭患者利尿劑抵抗

充血性心力衰竭患者利尿劑抵抗利尿劑的地位—基石利尿劑是心力衰竭治療中最常用的藥物，通過排鈉排水減輕心臟的容量負(fù)荷，對(duì)緩解淤血癥狀、減輕水腫等有十分顯著的效果。利尿劑的最佳應(yīng)用一直是成功治療心衰的基石。利尿劑—不盡如人意即使應(yīng)用利尿劑治療，約40%入院治療的心力衰竭患者出院時(shí)仍有淤血，其增加了再入院率和死亡率。越來(lái)越多的人們開始關(guān)注利尿劑在急性失代償性心衰（ADHF）患者中應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及其他容量潴留的替代治療方法。之前包括UNLOAD在內(nèi)的多個(gè)臨床研究證實(shí)，超濾（UF）是一種有前景的替代治療方案。2012年11月6日，在美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）會(huì)議上公布了CARRESS-HF的研究結(jié)果（CardiorenalRescueStudyinAcuteDecompensatedHeartFailure）NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究研究入選了美國(guó)和加拿大的22所醫(yī)院中188例急性失代償性心力衰竭住院患者，且均合并腎功能損害。隨機(jī)分組：（1）超濾治療組（超濾速率為200ml/h，超濾期間停用利尿劑，通過超濾調(diào)整液體狀態(tài)）；（2）藥物治療組(根據(jù)病情靜脈使用利尿劑并調(diào)整劑量維持尿量3-5L/d)；主要終點(diǎn)是96h后患者血清肌酐和體重變化，并進(jìn)行60天隨訪。NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.P=0.1186CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.對(duì)于利尿劑治療有效的急性失代償性心力衰竭患者而言，超濾與包括利尿劑在內(nèi)的藥物治療相比沒有優(yōu)勢(shì)，反而引發(fā)更多腎功能惡化和不良事件的發(fā)生。CARRESS-HF研究結(jié)論NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.WilsonTang指出，血清肌酐值的一過性變化未必反映腎功能惡化，實(shí)際上可能反映了血液濃縮的預(yù)期效果。若減慢超濾速度，可能會(huì)產(chǎn)生更好的結(jié)果。CARRESS-HF研究與既往UNLOAD等研究結(jié)論矛盾，有學(xué)者提出可能是UNLOAD等研究中藥物治療方案尚有不足，不是最佳藥物治療方案。討論利尿劑抵抗—絆腳石據(jù)統(tǒng)計(jì)，近25％-30％的心衰患者會(huì)發(fā)生利尿劑抵抗。尤其在中度或重度心衰患者，利尿劑抵抗的發(fā)生率更高。利尿劑抵抗與心衰患者的總病死率以及因猝死或泵衰竭導(dǎo)致的死亡有獨(dú)立相關(guān)性。利尿劑抵抗定義：在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)。定義：在使用足量利尿劑的情況下，心衰患者體內(nèi)水鈉潴留的狀態(tài)未得到改善而達(dá)到了鈉、水?dāng)z入和排泄的平衡。遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)變化腎功能不全利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制襻利尿劑劑效曲線呈S形，由三部分組成利尿閾值、有效利尿、最大利尿效應(yīng)。遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)變化腎功能不全由于襻利尿劑抑制鈉重吸收，導(dǎo)致大量鈉轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)曲小管并刺激遠(yuǎn)曲小管及集合小管上皮細(xì)胞鈉攝入增加而引起細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明速尿可使遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞、集合小管上皮細(xì)胞、主細(xì)胞體積增大，基底膜面積增大和使上述幾種細(xì)胞的線粒體體積增大。利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)變化腎功能不全合并腎功能不全時(shí)，由于腎血流量下降和腎小管分泌利尿劑能力減低，使小管液中利尿劑濃度降低，從而導(dǎo)致利尿劑抵抗。利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺由于襻利尿劑作用時(shí)間短，間歇性給藥會(huì)導(dǎo)致鈉潴留反射性增強(qiáng)，持續(xù)靜脈內(nèi)給予襻利尿荊是糾正利尿劑抵抗的有效方法。增大靜脈利尿劑用量JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.靜脈利尿劑用量持續(xù)靜脈用利尿劑的劑量尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但有的臨床試驗(yàn)劑量從20mg/h逐步增加到160mg/h。（Continuousinfusionoffurosemideinthetreatmentofpatientswithcongestiveheartfailureanddiureticresistance.JInternMed.1994,235(4):329-34）利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺利尿劑種類最常用的聯(lián)合用藥方案包括：襻利尿劑+雙氫克尿噻、襻利尿劑+螺內(nèi)酯、襻利尿劑+美托拉宗。這種協(xié)同作用的產(chǎn)生源于遠(yuǎn)曲小管利尿劑可抑制襻利尿劑作用后的潴鈉效應(yīng)，以及拮抗因長(zhǎng)期使用襻利尿劑所導(dǎo)致的遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大。利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Jentzer等分析有關(guān)聯(lián)合使用襻利尿劑和噻嗪類利尿劑的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用利尿劑能明顯改善利尿劑抵抗，減輕水腫，改善癥狀，減少襻利尿劑使用量，并能縮短住院天數(shù)，減少再入院率。JAmCollCardiol,2010,56:1527-1534.利尿劑聯(lián)合應(yīng)用2008ESC急慢性心衰診療指南推薦急性心衰患者襻利尿劑抵抗時(shí)聯(lián)用氫氯噻嗪50-100mg，或美托拉宗2.5-10mg(肌酐清除率<30ml/min時(shí)作用更明顯)，或聯(lián)用螺內(nèi)酯25-50mg(在無(wú)腎功能損害且血鉀正?；蚪档蜁r(shí)使用)。EuropeanJournalofHeartFailure(2008),933–989.2009年ACCF/AHA成人心衰診療指南推薦聯(lián)用時(shí)的劑量為：美托拉宗2.5-10mg/d或2.5-5mg1-2次/d口服，或口服氫氯噻嗪25-100mg1-2次/d，或靜脈用氯噻嗪500-1000mg1-2次/d。Circulation,2009,119:1977-2016.利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺利尿劑聯(lián)合小劑量多巴胺小劑量多巴胺主要刺激多巴胺受體，擴(kuò)張腎動(dòng)脈，增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，增加尿量。對(duì)腎動(dòng)脈血流量減少的患者，可短期應(yīng)用小劑量多巴胺(<3ug/kg/min)。利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略原因：飲食