他汀在ACS中的應(yīng)用(何奔)

他汀類(lèi)藥物在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用上海第二醫(yī)科大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院何奔WhyStatins?急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征無(wú)

ST抬高ST抬高不穩(wěn)定心絞痛急性心肌梗死非

Q波心梗 有Q波心梗無(wú)

ST抬高的心梗BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.不穩(wěn)定心絞痛/非Q波心梗穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.一級(jí)預(yù)防、穩(wěn)定和不穩(wěn)定冠心病的結(jié)果死亡/非致死

MI(%)隨訪月份不穩(wěn)定心絞痛/非Q波MI(FRISCII)1612840024681012穩(wěn)定心絞痛(SAPAT)WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.ShepherdJetal.

NEnglJMed1995;333:1301–1307.一級(jí)預(yù)防(WOSCOPS)不穩(wěn)定心絞痛:預(yù)后和穩(wěn)定心絞痛病人相比，不穩(wěn)定心絞痛病人的近期預(yù)后更差盡管在治療上近來(lái)取得一定進(jìn)展，但與穩(wěn)定心絞痛相比，不穩(wěn)定心絞痛發(fā)生死亡或非致命MI的相對(duì)危險(xiǎn)性，在隨訪的第一年里要高一些BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.什么導(dǎo)致不穩(wěn)定心絞痛病人的再發(fā)事件?大多數(shù)病例存在罪犯病灶的進(jìn)一步加重

(ChenLetal.JAmCollCardiol1996;28:597)...對(duì)此我們能做什么?有效的治療必須包括加強(qiáng)罪犯病灶的穩(wěn)定盡管一些治療方法有一定效果，但對(duì)不穩(wěn)定心絞痛來(lái)說(shuō)，通常的藥物和介入治療有些讓人失望急性冠脈綜合征反應(yīng)病理生理學(xué)和治療上的問(wèn)題，與穩(wěn)定心絞痛病人的預(yù)防事件或預(yù)防再狹窄有很大的不同ChenLetal.JAmCollCardiol1996;28:597–603.VerheugtFWA.Lancet1999;353(supplII):2023.HammCW.EurHeartJ1999;20:1517–1519.治療急性冠脈綜合征有潛力的其他方法舊的降低心肌耗氧量溶栓機(jī)械性血管重建新的改善內(nèi)皮功能抗炎治療抗血栓形成血管成形術(shù)VerheugtFWA.Lancet1999;353(supplII):2023.HammCW.EurHeartJ1999;20:1517–1519.CorrLA.Lancet1996;348(supplI):s23–s26.LibbyP.Circulation1995;91:2844–2850.降低膽固醇對(duì)急性冠脈綜合征有益的機(jī)理改善內(nèi)皮功能減少炎癥減少血小板血栓的沉積LibbyP.Circulation1995;91:2844–2850.VaughanCJetal.Lancet1996;348:1079–1082.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)MIRACLPROVEITAtoZWhentoinitiateStatintherapy?

MIRACL:填補(bǔ)治療空白的研究急性冠脈事件MIRACL4S3AFCAPS/TexCAPS/

WOSCOPSCARE1/LIPID24個(gè)月無(wú)CAD病史不穩(wěn)定CAD隨機(jī)化原則:

24–96小時(shí)3個(gè)月t=06個(gè)月隨機(jī)化原則:

CARE-3–20個(gè)月

LIPID-3–36個(gè)月隨機(jī)化原則

>6個(gè)月穩(wěn)定CAD一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.隨訪時(shí)間:

15.0年;26.1年;35.4年.MIRACL研究目的評(píng)估使用阿托伐他汀80mg/日對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波急性心梗的患者，進(jìn)行早期、快速、強(qiáng)化的降膽固醇治療能否減少早期缺血事件的復(fù)發(fā)MIRACL試驗(yàn)設(shè)計(jì)阿托伐他汀80mg/天患者群：患者有不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分組3086患者常規(guī)治療及安慰劑隨訪16周主要終點(diǎn):第一次出現(xiàn)心臟事件的時(shí)間SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL研究結(jié)果*P<0.0001在第6和16周與安慰劑相比060120180240基線6周治療終點(diǎn)LDL-C（mg/dl）**阿托伐他汀80mg安慰劑LDL-C自基線值變化百分比從雙盲研究開(kāi)始到發(fā)生事件的時(shí)間(周)SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL研究結(jié)果P=0.048阿托伐他汀80mg安慰劑0510150481216從雙盲研究開(kāi)始到發(fā)生事件的時(shí)間(周)16％累積事件發(fā)生率（％）主要終點(diǎn)事件發(fā)生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL研究安全性

－立普妥80mg與安慰劑基本相當(dāng)

安慰劑 阿托伐他汀 (n=1548) (n=1538)轉(zhuǎn)氨酶升高 0.6% 2.5%(2次測(cè)定>3xULN)肌炎 0% 0%(2次測(cè)定CPK>10xULN)其它嚴(yán)重的副反應(yīng)8.0% 9.0%JAMA.2001;285:1711-8.ESC上公布的PRINCESS研究*也提示：早期開(kāi)始他汀治療更有益*此研究尚未正式發(fā)表，尚無(wú)具體數(shù)據(jù)Howlowshouldwego?PRavastatinOratorVastatin

EvaluationandInfection

Therapy(TIMI22)普伐他汀或阿托伐他汀

療效評(píng)估及抗炎治療(TIMI22)CannonCPetal.NEnglJMed2004;350PROVEIT研究背景使用他汀類(lèi)藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險(xiǎn)性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定論第一項(xiàng)在臨床終點(diǎn)上兩個(gè)他汀直接對(duì)比（head-to-head）的研究

由施貴寶和三共公司贊助按照原設(shè)計(jì)，是非劣效（noninferiority）試驗(yàn)，目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀類(lèi)研究推斷，PROVEIT研究4000例的病人數(shù)，2年的觀察時(shí)間，很可能得出非劣效成立的結(jié)論P(yáng)ROVEIT研究目的急性冠脈綜合征后早期即進(jìn)行他汀治療，是否降低心臟事件危險(xiǎn)性？強(qiáng)效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比標(biāo)準(zhǔn)治療（LDL-C降至95mg/dL）帶來(lái)更顯著臨床獲益？PROVEIT試驗(yàn)設(shè)計(jì)ACS穩(wěn)定后10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機(jī)化

N=4000普伐他汀每日40mg阿托伐他汀每日80mg15±5天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天×10天/月

加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑

安慰劑ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療第30天隨訪調(diào)查，其后每四個(gè)月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少18個(gè)月主要終點(diǎn)：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點(diǎn)ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-1.PROVEIT入選患者基線值特征阿托伐他汀80mg（2099）普伐他汀40mg（2063）平均年齡（年）5858男性/女性（％）78/2278/22高血壓病史（％）5149吸煙者（％）3637糖尿病史（％）1918冠心病史（％）3739STEMI/NSTEMI/UA(%)36/36/2933/37/30曾經(jīng)使用他?。ǎィ?625ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVEIT研究結(jié)果LDL-C（mg/dl）隨訪時(shí)間120100806040200基線30天4個(gè)月8個(gè)月16個(gè)月研究結(jié)束阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP<0.001

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％LDL-C自基線值的變化PROVEIT研究結(jié)果0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.主要終點(diǎn)事件發(fā)生率PROVEIT研究結(jié)果30天90天180天隨訪結(jié)束風(fēng)險(xiǎn)降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀強(qiáng)效降脂在30天時(shí)即可出現(xiàn)臨床獲益PROVEIT研究結(jié)果各終點(diǎn)事件的降低全因死亡冠心病死亡心梗死亡或心梗血管重建>30天需入院治療的不穩(wěn)定性心絞痛腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低（RR）28％30％13％18％14％29％-9％0.50.751.01.251.5ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好PROVEIT結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)降脂治療（普伐他汀40mg/日）相比，對(duì)近期有急性冠脈綜合征的患者進(jìn)行他汀強(qiáng)化降脂治療（立普妥80mg/日），能更好地預(yù)防死亡和主要心血管事件的發(fā)生。早期、持續(xù)地降低LDL-C至顯著低于目前治療目標(biāo)值的水平（立普妥組：LDL-C中位數(shù)水平降至62mg/dl）能使這些患者獲益。立普妥強(qiáng)效降脂在治療早期（30天）即顯示獲益80mg立普妥治療將LDL-C降至明顯低于AVERT、MIRACL和REVERSAL試驗(yàn)的水平，效果快而明顯，且未見(jiàn)安全性問(wèn)題PROVEIT研究安全性

－立普妥80mg與普伐他汀40mg基本相當(dāng)ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP值A(chǔ)LT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反應(yīng)藥物減量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治療3.3%2.7%0.23橫紋肌溶解00NA*他汀類(lèi)藥物肝酶增高為劑量依賴(lài)型，劑量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72Howshouldweget