藥物制劑的穩(wěn)定性教學(xué)課件

藥劑學(xué)-第十二章1第十二章

藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學(xué)-第十二章1第十二章

藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學(xué)-第十二章2本章要求熟悉制劑中藥物水解與氧化反應(yīng)與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系。掌握影響制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法；經(jīng)典恒溫法的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法；藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法。藥劑學(xué)-第十二章2本章要求熟悉掌握藥劑學(xué)-第十二章3一.概述二.化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理三.藥物穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)—經(jīng)典恒溫法四.藥物化學(xué)降解的主要途徑第一節(jié)概述藥劑學(xué)-第十二章3一.概述第一節(jié)概述藥劑學(xué)-第十二章4第一節(jié)概述任務(wù)：制備和貯存期間的質(zhì)量變化和影響因素；增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施；劑型設(shè)計(jì)，預(yù)測(cè)制劑有效期的方法等。一.意義—安全、有效、穩(wěn)定

藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物在體外的穩(wěn)定性?；瘜W(xué)穩(wěn)定性：水解、氧化

物理穩(wěn)定性：混懸劑結(jié)塊，乳劑分層

生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染藥劑學(xué)-第十二章4第一節(jié)概述任務(wù)：一.意義—安全、有效、穩(wěn)藥劑學(xué)-第十二章5二.化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理(復(fù)習(xí))研究藥物化學(xué)穩(wěn)定性中：降解機(jī)理；降解速度的影響因素；防止/延緩藥物降解的措施與方法；藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。藥物降解公式：藥劑學(xué)-第十二章5二.化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理(復(fù)習(xí))研究藥物化學(xué)穩(wěn)定

1

0積分式微分式n級(jí)數(shù)注：偽一級(jí)反應(yīng)？n注：偽一級(jí)反應(yīng)？藥劑學(xué)-第十二章7n級(jí)數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)0有關(guān)1無(wú)關(guān)藥劑學(xué)-第十二章7nt0.9t0.5是否與藥劑學(xué)-第十二章8溫度對(duì)藥物降解的影響藥劑學(xué)-第十二章8溫度對(duì)藥物降解的影響藥劑學(xué)-第十二章9三.經(jīng)典恒溫法及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

以一級(jí)反應(yīng)為例原理：（25℃）藥劑學(xué)-第十二章9三.經(jīng)典恒溫法及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以一級(jí)反應(yīng)為例（藥劑學(xué)-第十二章101確定實(shí)驗(yàn)條件（以VC為例）樣品加熱溫度和取樣時(shí)間T/℃t/hr652040608075102030408551015209536912藥劑學(xué)-第十二章101確定實(shí)驗(yàn)條件（以VC為例）樣品加熱溫2測(cè)定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)t--C藥物在不同溫度和時(shí)間的濃度65℃75℃85℃95℃t/hC/%t/hC/%t/hC/%t/hC/%01000100010001002098.621097.1596.74395.594096.922096.781094.47693.596095.423094.391592.82990.918094.034093.132089.951288.732測(cè)定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)t--C藥物在不同溫度和時(shí)間的濃度65℃75藥劑學(xué)-第十二章123確定反應(yīng)級(jí)數(shù)并求k65℃75℃85℃95℃藥劑學(xué)-第十二章123確定反應(yīng)級(jí)數(shù)并求k65℃75℃85℃lgC=-0.0003t+2.0002k65℃=6.91×10-4

lgC=-0.0008t+1.9981k75℃=1.94×10-3lgC=-0.0022t+1.9985k85℃=5.07×10-3lgC=-0.0042t+1.9968k95℃=9.67×10-3lgC=-0.0003t+2.0002k65℃藥劑學(xué)-第十二章14T/K1/T×103k×103/h-1lgk3382.960.69-3.163482.871.84-2.733582.795.07-2.303682.729.67-2.014根據(jù)不同溫度的k求Ea藥劑學(xué)-第十二章144根據(jù)不同溫度的k求Ealgk--1/T-3.5-3.3-3.1-2.9-2.7-2.5-2.3-2.12.72.82.931/T×103lgklgk=-4860/T+11.212Ea=93.06KJ/mollgk--1/T-3.5-3.3-3.1-2.9-2.7-2藥劑學(xué)-第十二章16求25℃時(shí)的k和有效期（年）5根據(jù)k25℃預(yù)測(cè)有效期藥劑學(xué)-第十二章16求25℃時(shí)的k和有效期（年）5根據(jù)k2舉例：含有800單位/ml的某抗生素溶液，在25℃下放置一個(gè)月其含量變?yōu)楹?00單位/ml。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)，問(wèn)：第40天時(shí)的含量為多少？半衰期為多少？有效期為多少？C=545單位/ml72.7天，11天舉例：含有800單位/ml的某抗生素溶液，在25℃下放置一個(gè)藥劑學(xué)-第十二章18四.藥物化學(xué)降解的主要途徑1.水解反應(yīng)：酯類、酰胺類（內(nèi)酯、內(nèi)酰胺）2.氧化反應(yīng)：酚類，烯醇類3.其它：異構(gòu)化，聚合，脫羧等藥劑學(xué)-第十二章18四.藥物化學(xué)降解的主要途徑1.水解反應(yīng)：藥劑學(xué)-第十二章191.水解反應(yīng)—酯類、酰胺類、苷類鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降可用一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)處理。酯類（包括內(nèi)酯）藥劑學(xué)-第十二章191.水解反應(yīng)—酯類、酰胺類、苷類酯類（包酰胺類（包括內(nèi)酰胺）氯霉素青霉素類巴比妥類硼酸鹽緩沖液，Ph7,0.5%氯霉素滴眼液，100℃30min，t0.9=4個(gè)月/25℃；31個(gè)月/4℃。酰胺類（包括內(nèi)酰胺）硼酸鹽緩沖液，Ph7,0.5%氯霉素滴眼藥劑學(xué)-第十二章21氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8。pH6.6時(shí)，t1/2為39d。藥劑學(xué)-第十二章21氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8。p其他藥物—苷類、維生素B、安定阿糖胞苷阿糖脲苷在堿性溶液中嘧啶環(huán)破裂，水解加快。在pH6.9時(shí)最穩(wěn)定，水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)t0.9約為11個(gè)月，常制成注射粉針劑使用。其他藥物—苷類、維生素B、安定阿糖胞苷阿糖脲苷在堿性溶液中嘧藥劑學(xué)-第十二章232.氧化反應(yīng)—光、氧、金屬離子的影響

酚類：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉烯醇類：維生素C芳胺類：磺胺嘧啶鈉吡唑酮類：氨基比林、安乃近噻嗪類：鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪含不飽和碳鏈的藥物：油脂、VA、VB、揮發(fā)油藥劑學(xué)-第十二章232.氧化反應(yīng)—光、氧、金屬離子的影響酚藥劑學(xué)-第十二章24藥劑學(xué)-第十二章24黑色聚合物黑色聚合物OHOHHHNHHOMorphineOHOHHHNHHOMorphine藥物制劑的穩(wěn)定性教學(xué)課件藥物制劑的穩(wěn)定性教學(xué)課件紅棕色紅棕色藥劑學(xué)-第十二章303.其它—異構(gòu)化、聚合、脫羧藥劑學(xué)-第十二章303.其它—異構(gòu)化、聚合、脫羧藥劑學(xué)-第十二章31第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法一.處方因素：pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、輔料等。二.外界因素：溫度、光線、空氣、濕度、金屬離子、包裝材料等。三.藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法四.固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)藥劑學(xué)-第十二章31第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的藥劑學(xué)-第十二章32一.處方因素

專屬酸堿催化水解：藥物受H+或OH-催化水解。

pH低時(shí):pH高時(shí)：1.pH值的影響藥劑學(xué)-第十二章32一.處方因素專屬酸堿催化水解：藥物受pHlgkpH

速度圖pHm測(cè)定方法：T=60℃，求各種pH溶液的k，以lgk對(duì)pH作圖，得pHm在篩選液體制劑的處方時(shí)，常需要測(cè)定。pHlgkpH速度圖pHm測(cè)定方法：T=60℃，求各種ppH對(duì)藥物氧化的影響：?jiǎn)岱仍趐H＜4時(shí)穩(wěn)定，在5.5-7.0范圍內(nèi)氧化加速；腎上腺素的氧化變色速度隨pH值的增大而顯著增加。pH值的調(diào)節(jié)盡量不加入其它離子，用與藥物同離子的酸、堿；滴眼劑用緩沖液調(diào)整。兼顧穩(wěn)定性、溶解度、療效。Tab.12-1pH對(duì)藥物氧化的影響：?jiǎn)岱仍趐H＜4時(shí)穩(wěn)定，在5.5-7.0藥劑學(xué)-第十二章352.廣義酸堿催化的影響B(tài)ronsted-Lowry酸堿理論藥物可被廣義的酸堿催化水解考察方法：pH相同、不同濃度的緩沖液。解決方法：用盡量低濃度的緩沖液。藥劑學(xué)-第十二章352.廣義酸堿催化的影響B(tài)ronsted藥劑學(xué)-第十二章363.溶劑的影響

溶劑的介電常數(shù)（

）不同，k不同

k:水解速度常數(shù):介電常數(shù)

k

：溶劑的為時(shí)的水解速度常數(shù)

ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）藥劑學(xué)-第十二章363.溶劑的影響ZAZB=+ZAZB=0ZAZB=-1/

lgk溶劑的ε對(duì)反應(yīng)速率的影響如：OH-可催化苯巴比妥陰離子解決方法：選擇極性適當(dāng)?shù)娜軇㈱AZB=+ZAZB=0ZAZB=-1/lgk藥劑學(xué)-第十二章384.離子強(qiáng)度(

)

k:藥物降解速度常數(shù)

k0:=0時(shí)的kZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）

：離子強(qiáng)度藥劑學(xué)-第十二章384.離子強(qiáng)度()k:藥物降解速ZAZB=-ZAZB=0ZAZB=+lgkμ對(duì)k的影響A、B荷電相同：μ上升，k上升A、B荷電相反：μ上升，k下降A(chǔ)、B之一不帶電荷：μ與k無(wú)關(guān)。

解決方法：控制離子強(qiáng)度。ZAZB=-ZAZB=0ZAZB=+lgkμ對(duì)k的影響A、B藥劑學(xué)-第十二章40

5.表面活性劑的影響苯佐卡因易受堿催化水解在5%SDS溶液中，t1/2（30

C）=1150min

無(wú)SDS時(shí)，64min.表面活性劑也可使某些藥物分解速度加快如Tween80使VD穩(wěn)定性下降。藥劑學(xué)-第十二章40

5.表面活性劑的影響苯佐卡因易受堿催化藥劑學(xué)-第十二章416.輔料鈣鹽、鎂鹽對(duì)乙酰水楊酸的影響

硬脂酸鈣（鎂）+乙酰水楊酸→乙酰水楊酸鈣（鎂）→pH↑→乙酰水楊酸分解

藥劑學(xué)-第十二章416.輔料鈣鹽、鎂鹽對(duì)乙酰水楊酸的影響藥劑學(xué)-第十二章42溫度、光線、氧、金屬離子、濕度、水分、包裝材料；溫度對(duì)水解、氧化均有影響；光線、氧、金屬離子主要影響氧化；濕度、水分主要影響固體藥物；包裝材料對(duì)各種產(chǎn)品都可能有影響。二.外界因素藥劑學(xué)-第十二章42溫度、光線、氧、金屬離子、濕度、水分、包藥劑學(xué)-第十二章43溫度

，反應(yīng)速度

T=10℃，反應(yīng)速度加快2--4倍

Arrhenius

公式：1.溫度解決方法：低溫操作和保存藥品。

藥劑學(xué)-第十二章43溫度，反應(yīng)速度1.溫度解決方法：低溫藥劑學(xué)-第十二章442.光線波長(zhǎng)越短，能量越大，紫外線。

藥物分子中有酚類和雙鍵

如硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素等解決方法:操作避光、特殊包裝等。藥劑學(xué)-第十二章442.光線波長(zhǎng)越短，能量越大，紫外線。藥劑學(xué)-第十二章453.空氣解決方法：1）排除氧氣

溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），惰性氣體CO2、N2飽和溶液。容器中：充惰性氣體；抽真空。

2）加入抗氧劑藥劑學(xué)-第十二章453.空氣解決方法：1）排除氧氣藥劑學(xué)-第十二章464.金屬離子作用：微量金屬離子對(duì)氧化、水解有明顯催化作用來(lái)源：溶劑、原輔料、容器、用具解決方法：控制溶劑、原輔料質(zhì)量，不用金屬容器、用具；加EDTA等藥劑學(xué)-第十二章464.金屬離子作用：微量金屬離子對(duì)氧化、水藥劑學(xué)-第十二章475.濕度與水分作用：微量水可加速藥物的水解、氧化來(lái)源：原輔料、空氣、容器、用具臨界相對(duì)濕度（CRH）解決方法：控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度、控制制劑的含水量、采用防潮包裝、加入吸濕劑等藥劑學(xué)-第十二章475.濕度與水分作用：微量水可加速藥物的水藥劑學(xué)-第十二章486.包裝材料意義:長(zhǎng)期接觸，影響大種類：玻璃、塑料(透濕、透氣、吸附性)、橡膠、金屬要求：水氣透過(guò)性、透光性、化學(xué)惰性、毒性解決方法：選擇適當(dāng)?shù)陌?、裝樣試驗(yàn)藥劑學(xué)-第十二章486.包裝材料意義:長(zhǎng)期接觸，影響大藥劑學(xué)-第十二章49三.藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑制成微囊或包合物直接壓片或包衣制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽--普魯卡因青霉素G

(1:250)藥劑學(xué)-第十二章49三.藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生藥劑學(xué)-第十二章50固體藥物、制劑穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)系統(tǒng)不均勻多相系統(tǒng)分解一般較慢表里不一四.固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)

藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系晶態(tài)、晶型粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒對(duì)晶型的影響藥劑學(xué)-第十二章50固體藥物、制劑穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)四.固體藥固體藥物之間的相互作用復(fù)方制劑藥物與輔料圖11-4.復(fù)方乙酰水楊酸片37

C加速實(shí)驗(yàn)

.乙酰水楊酸+非那西丁+可待因;×.乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因;

.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂

.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;t/min水楊酸%固體藥物之間的相互作用圖11-4.復(fù)方乙酰水楊酸片37C藥劑學(xué)-第十二章52(水楊酸)(二乙酰對(duì)氨基苯酚)(對(duì)氧基苯酚)(乙酰水楊酸)COOHOCOCH3[水解](乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng))(對(duì)乙酰氨基酚)NHCCH3OOHCOOHOH++CNHCCH3OCCH3OOHNH2CH3COOH藥劑學(xué)-第十二章52(水楊酸)(二乙酰對(duì)氨基苯酚)(對(duì)氧基苯固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，用Van’tHoff方程來(lái)處理。意義：求出室溫時(shí)的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計(jì)藥物在室溫時(shí)的分解限度。

固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，用Van藥劑學(xué)-第十二章54第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法目的：考察藥物在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化規(guī)律確定藥品有效期申報(bào)新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究《中國(guó)藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則藥劑學(xué)-第十二章54第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法目的：藥劑學(xué)-第十二章55穩(wěn)定性試驗(yàn)包括：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。供試藥品應(yīng)與臨床驗(yàn)證、大生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)一致。供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。測(cè)定方法。檢查項(xiàng)目：表12-3。基本要求藥劑學(xué)-第十二章55穩(wěn)定性試驗(yàn)包括：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與藥劑學(xué)-第十二章56一.影響因素試驗(yàn)—原料藥高溫試驗(yàn)60℃放置10d,考察(Tab.12-3)+重量差別；高濕度試驗(yàn)25℃，RH90%放10d,考察Tab12-3+吸濕量；強(qiáng)光照射試驗(yàn)4500lx放置10d,考察(Tab.12-3)+外觀變化。藥劑學(xué)-第十二章56一.影響因素試驗(yàn)—原料藥高溫試驗(yàn)飽和溶液NaClKNO3NaNO2CH3COOK1.5H2ORH75

1%92.5%61.5~64%22.5%T/

C15.5~60

C25

C25~40

C25

C常見(jiàn)飽和溶液的相對(duì)濕度飽和NaClKNO3NaNO2CH3COOK1.5H2OR藥劑學(xué)-第十二章58二.加速試驗(yàn)—原料藥和制劑試驗(yàn)條件：供試品3批，市售包裝，40±2℃，RH75±5%放置6個(gè)月取樣時(shí)間：每月取樣分析結(jié)果檢查：3個(gè)月資料用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，

6個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。

目的：新藥申報(bào)臨床和申報(bào)生產(chǎn)提供必要的資料。不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則在溫度30

2

C，RH60%進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間6個(gè)月。藥劑學(xué)-第十二章58二.加速試驗(yàn)—原料藥和制劑試驗(yàn)條件：供試包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋，塑料瓶等，25

CRH20%，6個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液、軟膏、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒等，30

2

C，RH60%進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間6個(gè)月。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，4~8

C內(nèi)保存使用。2

C，RH60%，6個(gè)月。包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋，塑料瓶等，25CR藥劑學(xué)-第十二章60三.長(zhǎng)期試驗(yàn)---原料藥與藥物制劑對(duì)象：原料藥與藥物制劑，供試品三批，市售包裝；條件：25

2

C，RH60

10%，12個(gè)月；取樣：1次/3個(gè)月，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。結(jié)果：6個(gè)月的數(shù)據(jù)新藥申報(bào)臨床研究；

12個(gè)月的數(shù)據(jù)申報(bào)生產(chǎn)；

12個(gè)月后繼續(xù)考察確定藥品的有效期。在藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。藥劑學(xué)-第十二章60三.長(zhǎng)期試驗(yàn)---原料藥與藥物制劑對(duì)象：藥劑學(xué)-第十二章61藥品的有效期國(guó)家規(guī)定:藥品包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期有效期：藥品在規(guī)定容器或包裝中，并在標(biāo)簽指定的條件下貯存一段時(shí)間內(nèi)藥品保持符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這段時(shí)間叫藥品的有效期或貯存期。表示：有效期:至2002年9月25日或有效期:至2002.09.25藥劑學(xué)-第十二章61藥品的有效期國(guó)家規(guī)定:藥品包裝標(biāo)簽上必須藥劑學(xué)-第十二章62五、有效期的統(tǒng)計(jì)分析藥劑學(xué)-第十二章62五、有效期的統(tǒng)計(jì)分析藥劑學(xué)-第十二章63供試品各時(shí)間的標(biāo)示量時(shí)間/月

X03691218標(biāo)示量%y99.397.697.398.496.094.0藥劑學(xué)-第十二章63供試品各時(shí)間的標(biāo)示量時(shí)間/月036912t/月標(biāo)示量/%t/月標(biāo)示量/%藥劑學(xué)-第十二章65藥劑學(xué)-第十二章65藥劑學(xué)-第十二章66藥劑學(xué)-第十二章66藥劑學(xué)-第十二章67藥劑學(xué)-第十二章67藥物制劑的穩(wěn)定性教學(xué)課件藥劑學(xué)-第十二章69藥劑學(xué)-第十二章69藥劑學(xué)-第十二章70藥劑學(xué)-第十二章70藥劑學(xué)-第十二章71六、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方法水分的影響密封容器影響樣品粒度的影響賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響藥劑學(xué)-第十二章71六、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方藥物與賦形劑按1:5，藥物與潤(rùn)滑劑按20:1。配好料后，一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水也用小瓶密封。然后在5

C、25

C、50

C、60

C和4000Lx光照下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)測(cè)含量并觀察外觀、色澤，以判斷賦形劑是否影響藥物的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)方法：熱分析法、漫反射光譜法和薄層層析法等。賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響藥物與賦形劑按1:5，藥物與潤(rùn)滑劑按20:1。賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)藥劑學(xué)-第十二章73熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法：差示熱分析法(DTA)和差示掃描量熱法(DSC)。兩組分混合后，如有相互作用，則混合物的DTA曲線與藥物、賦形劑本身的DTA曲線不同放熱峰：分解、離解、氧化等化學(xué)反應(yīng)。吸熱峰：熔解、升華、蒸發(fā)、失去結(jié)晶水等相變過(guò)程出現(xiàn)。藥劑學(xué)-第十二章73熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分藥物制劑的穩(wěn)定性教學(xué)課件藥劑學(xué)-第十二章75

圖各混合物DTA曲線C+NC+TC+PC+SΔHT/℃

圖各物質(zhì)DTA曲線頭孢環(huán)己烯胺N-甲基葡胺三羥甲基氨基甲烷磷酸鈉無(wú)水碳酸鈉藥劑學(xué)-第十二章75

C+NC+TC+PC+SΔHT/℃

頭藥劑學(xué)-第十二章76練習(xí)題藥物制劑穩(wěn)定性包括那幾方面的內(nèi)容？研究藥物制劑穩(wěn)定性有何重要意義？影響藥物水解、氧化的因素有哪些？應(yīng)采取哪些措施解決？常用抗氧劑有哪些？說(shuō)明其應(yīng)用范圍與使用濃度。藥劑學(xué)-第十二章76練習(xí)題藥物制劑穩(wěn)定性包括那幾方面的內(nèi)容？藥劑學(xué)-第十二章77練習(xí)題藥物制劑穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)方法包括哪幾方面？各種加速實(shí)驗(yàn)如何具體進(jìn)行？固體藥物制劑穩(wěn)定性有何特點(diǎn)？磺胺乙酰鈉在120℃及pH7.4時(shí)的一級(jí)反應(yīng)速度常數(shù)為9×10-6S-1，活化能為95.72kJ/mol，求有效期。（4.13年）藥劑學(xué)-第十二章77練習(xí)題藥物制劑穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)方法包括哪幾藥劑學(xué)-第十二章78練習(xí)題阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃三個(gè)恒溫水浴中進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，求得一級(jí)速度常數(shù)分別為3.50×10-4h-1、7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1，求活化能及有效期。（E=81.190kJ/mol，

t0.9=13.1m）藥劑學(xué)-第十二章78練習(xí)題阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃藥劑學(xué)-第十二章79練習(xí)題氨芐青霉素鈉在45℃進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，求得t0.9=113d，設(shè)活化能為83.6kJ/mol，問(wèn)氨芐青霉素鈉在25℃時(shí)的有效期是多少？（2.6年）藥劑學(xué)-第十二章79練習(xí)題氨芐青霉素鈉在45℃進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，兩直線的位置關(guān)系

兩直線的位置關(guān)系

直線與直線的位置關(guān)系：（1）有斜率的兩直線l1：y=k1x+b1；l2：y=k2x+b2

①l1∥l2k1=k2且b1≠b2；②l1⊥l2k1·k2=-1；③l1與l2相交k1≠k2④l1與l2重合k1=k2且b1=b2。

(2)一般式的直線l1：A1x+B1y+C1=0，l2：A2x+B2y+C2=0①l1∥l2A1B2-A2B1=0且B1C2-B2C1≠0②l1⊥l2A1A2+B1B2=0③l1與l2相交A1B2-A2B1≠0④l1與l2重合A1B2-A2B1=0且B1C2-B2C1=0。

直線與直線的位置關(guān)系：

到角與夾角：兩條直線l1,l2相交構(gòu)成四個(gè)角，它們是兩對(duì)對(duì)頂角，把l1依逆時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)到與l2重合時(shí)所轉(zhuǎn)的角，叫做l1到l2的角，l1到l2的角的范圍是(0，π)．l1與l2所成的角是指不大于直角的角，簡(jiǎn)稱夾角.到角的公式是，夾角公式是

，以上公式適用于兩直線斜率都存在，且k1k2≠-1，若不存在，由數(shù)形結(jié)合法處理.到角與夾角：兩條直線l1,l2相交構(gòu)成四個(gè)角，它們是兩對(duì)對(duì)頂點(diǎn)與直線的位置關(guān)系：設(shè)點(diǎn)P（x0，y0）,直線L：Ax+By+C=0上，則有（1）點(diǎn)在直線上：Ax0+By0+C=0；（2）點(diǎn)不在直線上，則有Ax0+By0+C≠0（3）點(diǎn)到直線的距離為：（4）.兩條平行線l1：Ax+By+C1=0，l2：Ax+By+C2=0的距離為：點(diǎn)與直線的位置關(guān)系：設(shè)點(diǎn)P（x0，y0）,直線L：Ax+By注意：1、兩直線的位置關(guān)系判斷時(shí)，要注意斜率不存在的情況2、注意“到角”與“夾角”的區(qū)分。3、在運(yùn)用公式求平行直線間的距離

時(shí)，一定要把x、y前面的系數(shù)化成相等。

注意：2.若直線l1：mx+2y+6=0和直線l2:x+(m-1)y+m2-1=0平行但不重合，則m的值是______.1.已知點(diǎn)P(1，2)，直線l:2x+y-1=0，則

(1)過(guò)點(diǎn)P且與直線l平行的直線方程為_(kāi)_________，

(2)過(guò)點(diǎn)P且與直線l垂直的直線方程為_(kāi)__________；

(3)過(guò)點(diǎn)P且直線l夾角為45°的直線方程為_(kāi)_______；(4)點(diǎn)P到直線L的距離為_(kāi)___，(5)直線L與直線4x+2y-3=0的距離為_(kāi)________課前熱身2x+y-4=0x-2y+3=03x+y-5=0或x+3y-7=0-12.若直線l1：mx+2y+6=0和直線l2:x+(m-1)能力·思維·方法1.已知兩直線l1：mx+8y+n=0和l2：2x+my-1=0.試確定m、n的值，使①l1與l2相交于點(diǎn)P(m,-1)；②l1∥l2；③l1⊥l2，且l1在y軸上的截距為-1.【解題回顧】若直線l1、l2的方程分別為A1x+B1y+C1=0和A2x+B2y+C2=0，則l1∥l2的必要條件是A1B2-A2B1=0，而l1⊥l2的充要條件是A1A2+B1B2=0.解題中為避免討論，常依據(jù)上面結(jié)論去操作.類型之一兩條直線位置關(guān)系的判定與運(yùn)用能力·思維·方法1.已知兩直線l1：mx+8y+n=0和l2例2、已知直線l經(jīng)過(guò)點(diǎn)P（3，1），且被兩平行直線l1：x+y+1=0和l2：x+y+6=0截得的線段之長(zhǎng)為5。求直線l的方程。

解:若直線l的斜率不存在，則直線l的方程為x=3，此時(shí)與l1、l2的交點(diǎn)分別是A1（3，-4）和B1（3，-9），截得的線段AB的長(zhǎng)|AB|=|-4+9|=5，符合題意。類型之二兩條直線所成的角及交點(diǎn)B1A1AxPBOθyl1l2(3,1)例2、已知直線l經(jīng)過(guò)點(diǎn)P（3，1），且被兩平行直線l1：x+例2、已知直線l經(jīng)過(guò)點(diǎn)P（3，1），且被兩平行直線l1：x+y+1=0和l2：x+y+6=0截得的線段之長(zhǎng)為5。求直線l的方程。

若直線l的斜率存在，則設(shè)l的方程為y=k(x-3)+1，解方程組y=k（x-3）+1x+y+1=0得A（）解方程組y=k（x-3）+1x+y+6=0得B（，）由|AB|=5得解之，得k=0，即所求的直線方程為y=1綜上可知，所求l的方程為x=3或y=1B1A1AxPBOθyl1l2(3,1)例2、已知直線l經(jīng)過(guò)點(diǎn)P（3，1），且被兩平行直線l1：x+例2、已知直線l經(jīng)過(guò)點(diǎn)P（3，1），且被兩平行直線l1：x+y+1=0和l2：x+y+6=0截得的線段之長(zhǎng)為5。求直線l的方程。

〖解二〗由題意，直線l1、l2之間的距離為d=且直線l被直線l1、l2所截的線段AB的長(zhǎng)為5，設(shè)直線l與l1的夾角為θ，則

故θ=450

由直線l1：x+y+1=0的傾斜角為1350，知直線l的傾斜角為00或900，又由直線l過(guò)點(diǎn)P（3，1），故所求l的方程為x=3或y=1。B1A1AxPBOθyl1l2(3,1)例2、已知直線l經(jīng)過(guò)點(diǎn)P（3，1），且被兩平行直線l1：x+例2、已知直線l經(jīng)過(guò)點(diǎn)P（3，1），且被兩平行直線l1：x+y+1=0和l2：x+y+6=0截得的線段之長(zhǎng)為5。求直線l的方程。

〖解三〗設(shè)直線l與l1、l2分別相交于A（x1，y1）、B（x2，y2），則x1+y1+1=0，x2+y2+6=0。兩式相減，得（x1-x2）+（y1-y2）=5①

又(x1-x2)2+(y1-y2)2=25②聯(lián)立①②，可得x1-x2=5或x1-x2=0y1-y2=0

y1-y2=5由上可知，直線l的傾斜角為00或900，又由直線l過(guò)點(diǎn)P（3，1），故所求l的方程為x=3或y=1。

〖思維點(diǎn)撥〗；要求直線方程只要有：點(diǎn)和斜率（可有傾斜角算，也可以先找兩點(diǎn)）。

B1A1AxPBOθyl1l2(3,1)例2、已知直線l經(jīng)過(guò)點(diǎn)P（3，1），且被兩平行直線l1：x+例3、點(diǎn)關(guān)于直線的對(duì)稱點(diǎn)是（）對(duì)稱問(wèn)題A（－6，8）B(－8，－6)C（6，8)D（－6，－8）解：設(shè)點(diǎn)關(guān)于直線的對(duì)稱點(diǎn)為由軸對(duì)稱概念的中點(diǎn)在對(duì)稱軸上且與對(duì)稱軸垂直