抗腫瘤藥物療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的變遷

新時(shí)代下腫瘤藥物療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的變遷

方勇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科1多年來全球科研工作者致力于尋找更為有效的藥物或方案以提高腫瘤療效客觀評(píng)價(jià)腫瘤治療的療效顯得尤為重要在抗腫瘤新藥的臨床試驗(yàn)中更是如此實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展需要治療后的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)19801981-WHOcriteria1990200020101994-RECICL2000-EASLcriteria2004-RECICLrevised2008-AASLD/JNCIcriteria2009-modifiedRECIST2009-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choicritera(GIST)2009-RECIST1.1實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的演變實(shí)體瘤指南肝癌指南

2000年美國NCI等正式發(fā)表RECIST標(biāo)準(zhǔn)：采用單徑測量代替雙徑測量保留WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO標(biāo)準(zhǔn)，更精確、簡便、重復(fù)性好，同時(shí)增加了治療機(jī)會(huì)，進(jìn)行全面

評(píng)估，并引進(jìn)了影像學(xué)新概念RECIST標(biāo)準(zhǔn)

以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)療效不足測量腫瘤最大長徑CR:所有目標(biāo)病灶消失PR:基線病灶長徑總和縮

小≥30%SD:縮小未達(dá)PR或增加未

到PDPD:病灶長徑總和增加

≥20%或出現(xiàn)新病灶1.當(dāng)腫瘤形態(tài)不規(guī)則或瘤體在治療后發(fā)生不均勻性退縮時(shí),是否還適用未知2.PET-CT評(píng)價(jià)淋巴瘤等腫瘤療效評(píng)價(jià)時(shí)RECIST未涉及3.以穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞為主要目的的分子靶向藥物，RECIST并不完全適用外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案抗血管生成藥物治療TKI靶向治療介入栓塞治療射頻消融治療然而，新的治療帶來新的評(píng)價(jià)需求抗血管生成藥物治療、TKI等小分子靶向藥物的臨床應(yīng)用提出了新的評(píng)價(jià)需求經(jīng)血管介入栓塞治療、放射治療、消融治療等局部治療療效評(píng)估的困惑需要新的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：更準(zhǔn)確、全面、客觀主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效評(píng)估免疫治療及療效評(píng)估分子靶向藥物治療及療效評(píng)估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評(píng)估持續(xù)血管生成是腫瘤發(fā)生的前提，浸潤及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵HanahanD,etal.Cell,

2011;144(5):646-7;Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology

持續(xù)的VEGF高表達(dá)導(dǎo)致新生血管生成，貫穿腫瘤生長始終VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

Pleiotrophin抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，與抗細(xì)胞增殖藥物有不同的機(jī)制受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs

(雷莫蘆單抗)信號(hào)傳導(dǎo)RRKKVEGF抗VEGFMAbs(貝伐珠單抗)可溶性受體(VEGFTrap,阿柏西普)

VEGFRVEGFModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005；JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K細(xì)胞增殖細(xì)胞存活增長因子療效表現(xiàn)：作用于腫瘤微環(huán)境vs直接作用于腫瘤細(xì)胞抗細(xì)胞增殖腫瘤直徑縮小抗血管生成除了直徑變化，還有密度減低FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.現(xiàn)有RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：僅評(píng)價(jià)腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評(píng)價(jià)療效RECIST評(píng)價(jià)指標(biāo)腫瘤最大徑用常規(guī)方法測量

20mm；螺旋CT測量10mmCR所有靶病變完全消失PR靶病變最大徑之和縮小

30%SD變化處于部分緩解和進(jìn)展之間PD靶病變最大徑之和增大

20%或出現(xiàn)新病灶RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)測量病灶的數(shù)目每個(gè)器官最多5個(gè)，總數(shù)不超過10個(gè)每個(gè)器官最多2個(gè)靶病灶，總數(shù)不超過5個(gè)淋巴結(jié)未指定靶病灶短徑>15mm，良性病灶<10mm病灶緩解定義CR淋巴未指定

PD長徑的總和增大〉20%；出現(xiàn)新病灶CR淋巴結(jié)短徑必須<10mm

PD長徑的總和增大〉20%；出現(xiàn)新病灶；絕對(duì)值增加〉5mm非靶病灶緩解定義明顯的進(jìn)展=PD明顯的進(jìn)展代表總體疾病狀態(tài)，并不指單一病灶影像學(xué)評(píng)估：RECIST

ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小JCO對(duì)AVF2107的亞組分析顯示：即便是SD或PD患者，貝伐珠單抗仍可獲得生存獲益GrotheyA,etal.JClinOncol,2008;26(2):183-189.客觀緩解（OR）無法預(yù)測患者對(duì)于貝伐珠單抗顯著的生存獲益無應(yīng)答者(nonresponders)：SD或PD或無法評(píng)估的患者HR=0.63P=0.0001HR=0.76P=0.0188瑞格非尼治療CRC出現(xiàn)空洞患者的預(yù)后45301509.1200.038.7P<0.01安慰劑(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺轉(zhuǎn)移的患者(%)第8周基線基線時(shí)與第8周肺轉(zhuǎn)移灶發(fā)生空洞的情況(根據(jù)治療組：瑞戈非尼vs安慰劑)瑞戈非尼治療組可評(píng)估患者(n=73)第8周的影像學(xué)療效(根據(jù)空洞的發(fā)生/增加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治療后有空洞的患者治療后無空洞的患者基線時(shí)(A)與第8周(B)CT結(jié)果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在第8周出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加)2015ESMOCT形態(tài)學(xué)：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.形態(tài)學(xué)分級(jí)轉(zhuǎn)移灶整體密度邊界邊緣強(qiáng)化3密度不均厚，邊界不清可有2混合密度可變?nèi)绻跏即嬖?，部分消?均質(zhì)，低密度薄，邊界清晰如果初始存在，完全消失CT形態(tài)學(xué)分級(jí)療效變化最佳緩解組3或組2

組1部分緩解組3

組2無緩解組別無變化或增加CT形態(tài)學(xué)療效評(píng)價(jià)初始隊(duì)列（手術(shù)組）n=50，來自M.D.Anderson癌癥中心結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受一線化療+Bev后行肝切除中位隨訪時(shí)間18個(gè)月(range3-42個(gè)月)驗(yàn)證隊(duì)列（不可切除組）n=82，來自M.D.Anderson癌癥中心無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受化療+Bev治療中位隨訪時(shí)間25個(gè)月(range6-57個(gè)月)分別使用CT形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST評(píng)估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相關(guān)性貝伐珠單抗mCRC治療不同療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患者實(shí)例ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對(duì)較少

RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例RECIST評(píng)價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例CT形態(tài)學(xué)分級(jí)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)與均與殘余腫瘤細(xì)胞比例相關(guān)性比較抗血管治療mCRC評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的探索ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.對(duì)病理完全緩解或大部分緩解，CT形態(tài)學(xué)顯著有效和RECIST部分緩解（PR）的預(yù)測敏感性相似：22/29vs23/29，p=0.75對(duì)病理少量緩解，CT形態(tài)學(xué)部分有效或無效比RECIST疾病穩(wěn)定或進(jìn)展（SDorPD）有更好的預(yù)測特異性：17/21vs10/21，p=0.02CT形態(tài)學(xué)分級(jí)同OS顯著相關(guān)，而RECIST標(biāo)準(zhǔn)與OS無顯著相關(guān)性抗血管治療mCRC評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的探索ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.手術(shù)切除患者有不可切腫瘤灶患者其他評(píng)估方法仍需進(jìn)一步探索CTP(CT灌注成像)對(duì)抗腫瘤血管靶向藥物(如貝伐珠單抗)尤為重要關(guān)注血流速度及血流量變化基線顯示肝轉(zhuǎn)移和靶病灶(紫色環(huán))使用干擾素18周后轉(zhuǎn)移灶血流速度無明顯變化加用貝伐珠單抗2天后，血流較基線顯著減少，并維持到18周血容量也明顯減少NgCS,etal.AJRAmJRoentgenol.2011Mar;196(3):569-76；MehtaS,etal.JNatlCancerInstMonogr.2011;2011(43):71-4.DCE-MRI(動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI參數(shù)的改變與索拉非尼、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等的療效顯著相關(guān)2.貝伐后病灶中心出現(xiàn)大塊壞死3.貝伐后腫瘤血流灌注幾乎沒有任何變化貝伐珠單抗治療前后的血管療效主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效評(píng)估免疫治療及療效評(píng)估分子靶向藥物治療及療效評(píng)估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評(píng)估irRC產(chǎn)生的背景：免疫治療抗腫瘤效果的出現(xiàn)比細(xì)胞毒藥物需要更長的時(shí)間；免疫治療的療效可能出現(xiàn)于傳統(tǒng)意義的PD之后；已發(fā)生PD的患者在治療過程中輕易終止免疫治療并不恰當(dāng)；治療中允許臨床意義不明顯的PD（比如其余病灶有療效的同時(shí)出現(xiàn)小的新發(fā)病灶）；長期SD的患者可以預(yù)示獲得客觀緩解Ipilimumab

臨床效應(yīng)

免疫細(xì)胞的激活起始較早可測定的臨床效應(yīng)出現(xiàn)于不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn)SDPRCRPDBaseline*腫瘤體積可能包括免疫細(xì)胞的滲入及腫瘤細(xì)胞↑25%↓50%↓100%SDPRCRIpi暴露于IpilimumabT細(xì)胞活化T細(xì)胞反應(yīng)

超過12周者未被標(biāo)明腫瘤總體積*IpiIpiIpiIpiIpiIpiAdaptedfromHodiFS,etal.JClinOncol.2008;26(19S):3008Ipilimumab治療晚期惡黑的4種反應(yīng)形式ClinCancerRes2009;15(23)December1,2009Nivolumab免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的更新WolchokJD,etal.ClinCancerRes2009;15(23):7412–20.在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)9.7%(22/227)被WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PD的患者，根據(jù)irRC標(biāo)準(zhǔn)可評(píng)估為ir-PR或ir-SD在mRCC中，Nivolumab治療后經(jīng)RECIST定義為PD的患者，仍可從Nivolumab繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負(fù)荷減小評(píng)價(jià)WHOImmune-relatedResponseCriteria(irRC)新可測量病灶(≥5×5mm)PD算入腫瘤負(fù)荷新不可測量病灶(<5×5mm)PD非PD，但不能納入irCRCR連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）所有病灶消失連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）所有病灶消失PR連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）所有病灶直徑減少50%連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）腫瘤負(fù)荷減少50%SD病灶直徑較基線下降不足50%，或增大不足25%腫瘤負(fù)荷較基線下降不足50%，或增大不足25%PD病灶直徑較基線增加至少25%，和(或)出現(xiàn)新發(fā)病灶連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）腫瘤負(fù)荷較基線增加至少25%Immune-relatedresponsecriteriaidentifysurvivorsamong227patientsenrolledinphaseIIstudiesofipilimumab10mg/kgmonotherapythat

wouldhavehadprogressivediseaseaccordingtomodifiedWorldHealthOrganisationcriteria.ClinCancerRes2009;15(23)December1,2009假性進(jìn)展：JournalofClinicalOncology2015;18(33）June20,2015假性進(jìn)展：怎么判斷是否假性進(jìn)展：在患者使用PD-1類抗體出現(xiàn)腫瘤增大的時(shí)候（2-3個(gè)月之后影像檢查），考慮利用其他指標(biāo)判斷假性進(jìn)展，比如患者的疼痛感、食欲、疲勞感、體重和患者自身的感覺等。假性進(jìn)展發(fā)生的概率并不高，一般認(rèn)為小于10%。主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效評(píng)估免疫治療及療效評(píng)估分子靶向藥物治療及療效評(píng)估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評(píng)估靶向治療與傳統(tǒng)治療的區(qū)別傳統(tǒng)治療靶向治療作用機(jī)制針對(duì)快速增殖的細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用靶向作用于引起腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵分子療效相關(guān)因素傳統(tǒng)化療在一定范圍內(nèi)的藥效與劑量成正比關(guān)系靶向治療是與靶分子表達(dá)、生物學(xué)特征有關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)總生存、疾病控制率等療效特點(diǎn)客觀有效率較高（CR+PR）疾病控制率較高（CR+PR+SD）不良反應(yīng)骨髓抑制明顯，毒副反應(yīng)大，患者耐受差相對(duì)輕微，患者耐受良好mRECIST標(biāo)準(zhǔn)在肝癌中的應(yīng)用LencioniR,LlovetJM.SeminarsinLiverDisease2010;30(1):52-60.評(píng)價(jià)RECISTmRECIST(AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何腫瘤內(nèi)動(dòng)脈增強(qiáng)消失PR以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑總和至少減少30%以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動(dòng)脈期增強(qiáng))直徑總和至少減少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情況任何既不符合PR也不符合PD的情況PD治療開始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑至少增加20%治療開始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病