凝膠貼劑適宜性簡化-杭州

中國中醫(yī)科學院中藥研究所 劉淑芝

中藥凝膠膏劑共性技術適宜性研究匯報提綱一、簡述二、共性技術的適宜性三、生產過程的適宜性四、評價方法的適宜性五、技術推廣情況中國中醫(yī)科學院中藥研究所

一、簡述中國中醫(yī)科學院中藥研究所1中藥經皮給藥制劑研究概況、特點、存在問題、發(fā)展趨勢。2中藥經皮給藥依托劑型：中藥巴布劑、中藥貼劑、中藥橡膠膏劑、軟膏劑、水凝膠、噴劑等。3中藥經皮給藥要解決的關鍵問題：生物相容性、藥物相容性、質量可控與均一性、設備的適宜性、評價方法等。1課題支持基本情況中國中醫(yī)科學院中藥研究所概況經皮給藥系統TTS(TransdermalTherapeuticalSystem,TTS)研究是目前藥學界研究的熱點。據世界衛(wèi)生組織預測，20～30年內，有30％以上的藥物將改成經皮給藥制劑，因此經皮給藥制劑國內外發(fā)展空間廣闊，市場容量巨大。由于中藥所含成分復雜，而復方用藥仍然是中藥主要形式，如何在保持中醫(yī)復方用藥特色的前提下，研究中藥新型經皮給藥系統,是中藥制劑研究的艱巨而又迫切的任務。因此運用現代技術和材料科學發(fā)展的最新成果研究和開發(fā)中藥新型經皮給藥系統，開展現代技術對傳統中藥的適應性和可行性，質控標準和評價方法研究，解決嚴重制約中藥經皮給藥發(fā)展的瓶頸技術難題，傳承中醫(yī)藥優(yōu)勢與特色，實現中藥經皮產品打入國際主流市場，具有重要意義。中國中醫(yī)科學院中藥研究所中藥經皮給藥制劑依托的劑型中藥橡膠膏劑：目前市場流通的主流劑型中藥黑膏藥：屬于傳統保留劑型，有些老字號產品仍然具有市場。各種性質的軟膏類中藥噴霧劑、酊劑、氣霧劑中藥凝膠貼劑（巴布劑）：處于研發(fā)與產業(yè)化形成階段中藥貼劑：基質輔料國產化研發(fā)（國外藥用基質成熟）中國中醫(yī)科學院中藥研究所要解決的關鍵問題：橡膠膏的刺激性、過敏性，生物相容性。黑膏藥的環(huán)境、重金屬、使用不便、污染衣物壓敏膠的基質、載藥量，藥物的相容性問題。巴布劑的粘彈性、標準化、產業(yè)化問題經皮促滲方法和技術問題中國中醫(yī)科學院中藥研究所關鍵技術：橡膠膏：依據天然橡膠為基礎的橡皮膏的結構特點，進行聚合和改構研究，對新型橡膠膏基質性能進行評價和結構優(yōu)化，同時對中藥橡膠膏的關鍵技術工藝及設備進行系統研究，北京化工大學張軍營教授已經進行了SIS熱熔壓敏膠在橡膠膏中的開發(fā)和ESIS熱熔壓敏膠的試驗工作。中藥貼劑：從壓敏膠的改性方面進行有成效的研究，并向產業(yè)化推廣。中藥巴布劑：基于復合型通用輔料及成型技術，解決目前存在的粘性不足問題、規(guī)范制劑標準問題，產業(yè)化問題。（重點介紹）經皮促滲方法問題：化學促滲、物理促滲、中藥揮發(fā)油促滲、載體促滲中國中醫(yī)科學院中藥研究所課題支持國家“863計劃、”“十一五”支撐計劃項目“國家重大新藥創(chuàng)制”-綜合性中藥新藥開發(fā)技術大平臺“國家重大新藥創(chuàng)制”-生產過程控制技術平臺中國中醫(yī)科學院中藥研究所

總體目標以萸連巴布劑為模型藥，完成中藥凝膠膏劑（巴布劑）的適宜性研究。建立與完善中藥巴布劑技術參數并形成共性技術。建立中藥巴布劑綜合評價體系。中國中醫(yī)科學院中藥研究所研究內容1、文獻資料的調研2、模型藥分析方法研究3、模型藥—萸連巴布劑的提取、精制工藝研究4、基質輔料的適宜性研究5、制備工藝關鍵技術的適宜性研究6、影響因素研究7、綜合評價體系的適宜性8、中試驗證中國中醫(yī)科學院中藥研究所二、共性技術的適宜性中國中醫(yī)科學院中藥研究所

（一）模型藥的提取與精制工藝研究1、文獻調研：查閱文獻二百余篇，發(fā)表“中藥巴布劑的研究思路與方法”和“中藥提取工藝綜述”兩篇綜述文章。2、萸連處方藥預選：萸連處方由吳茱萸、黃連、木香組成。確定黃連藥材的產地為四川綿陽，鹽酸小檗堿的含量為：7.19%，巴馬丁的含量為：1.89%，符合藥典規(guī)定。確定貴州產吳茱萸，其吳茱萸堿、次堿總含量1.741%。符合藥典標準。中國中醫(yī)科學院中藥研究所

表1不同來源黃連藥材有效成分含量樣品鹽酸巴馬汀含量%鹽酸小檗堿含量%含量和%黃連藥材四川11.444.125.56黃連藥材四川綿陽21.897.199.08黃連藥材四川雅安31.657.288.93中國中醫(yī)科學院中藥研究所表2不同產地吳茱萸中吳茱萸堿和吳茱萸次堿含量比較產地藥材名稱吳茱萸堿含量（％）吳茱萸次堿含量（％）堿和次堿之和（％）廣西吳茱萸0.1120.1100.222四川吳茱萸0.466浙江小花吳茱萸0.0970.0590.156湖南小花吳茱萸0.2450.1440.389江西（樟樹）中花吳茱萸0.1620.1000.262湖北（陽新）中花吳茱萸0.1720.1070.280湖南（新晃）中花吳茱萸0.3050.1330.438貴州吳茱萸1.2710.4431.714中國中醫(yī)科學院中藥研究所3、提取方法的選擇：單因素比較：分提與合提的比較，選擇分提。4、提取條件的選擇（正交設計）⑴黃連醇提條件的優(yōu)選:用70%乙醇、提取3次，每次1.5小時。（正交設計）⑵吳茱萸、木香提取條件的優(yōu)選：提取揮發(fā)油后80%乙醇，提取3次，每次1.5小時。（正交設計）

中國中醫(yī)科學院中藥研究所5、不同純化方法的藥效學比較離心純化：水提液離心酸沉淀純化：70%乙醇提取，回收乙醇，加沸水溶解，攪拌過濾，濾液加HCL調PH1-2，過濾，濃縮、干燥得。大孔樹脂吸附純化三種純化方法制備巴布膏樣品，與原口服給藥途徑平行設組，以對實驗性大鼠胃潰瘍的影響為指標，進行藥效學比較.為工藝選擇提供依據。結論：選擇吳茱萸、木香提油后80%乙醇提取，黃連選擇醇提水溶后酸沉的工藝方法。中國中醫(yī)科學院中藥研究所1基質輔料的適宜性研究234結果

制備技術的適宜性研究影響因素的研究（二）關鍵技術的適宜性研究中國中醫(yī)科學院中藥研究所1、基質輔料的適宜性研究

⑴輔料配方優(yōu)化

⑵主要基質輔料的作用

⑶驗證試驗中國中醫(yī)科學院中藥研究所⑴基質輔料配方優(yōu)化配方選擇：以三種配方為基礎，包括：本課題已獲得的專利基質配方；用于新藥研制的優(yōu)選基質配方；新調制配方。最后確定了用于本課題研究的主體配方。對基質配方的整合：確定最佳配方，并對新型輔料的作用、不同功能輔料的選擇、工藝的優(yōu)化進行了實驗研究。中國中醫(yī)科學院中藥研究所巴布劑基質配方的優(yōu)化：擬對基質處方中的賦形劑、保濕劑、溶劑的加入量進行考察。實驗采用正交實驗設計進行實驗，以感官指標和初粘力綜合指標對制備的巴布劑基質進行評價。確定最佳工藝。即賦形劑比例為1：4：1.5，保濕劑用量為45g，溶劑用量40g。中國中醫(yī)科學院中藥研究所⑵主要輔料對基質的貢獻

效應面優(yōu)化法（Response-surfaceDesign）包括了試驗設計、建模、檢驗模型合適性、因子效應的評估、考察以及尋求因子最佳操作條件。其試驗設計中包含了因子分析、中心點和星點三部分設計內容。效應面優(yōu)化法兼顧考慮了因素與效應之間線性或非線性關系，采用多元高次回歸函數模型作為估計的工具，將多因素試驗中因素與效應指標的相互關系進行曲線擬合，并依此對函數的效應面和等高線圖進行分析，研究因素與效應值之間，因素之間的相互關系，并迅速找到各因素的最佳組合區(qū)域。

中國中醫(yī)科學院中藥研究所主要影響因素的考察：ⅰ黏性劑的作用：粘性劑的品種、加入條件、加入量的選擇；ⅱ骨架材料的作用：品種、加入條件、加入量的選擇；ⅲ交聯劑的作用；檢測方法初黏力：采用滾球平面停止法，滾球從斜面上滾下，經過水平放置的巴布膏表面，測定滾球在巴布膏膏面的滾動距離，判定巴布膏的黏性大小。滾球直徑1.82cm，重量24.86g，滾動距離越小，黏性越大。每個樣品測定10次，以平均值計算。中國中醫(yī)科學院中藥研究所實驗方法與結果多元線性回歸：

Y=13.392-0.847X1+2.500X2-0.830X3R2

=0.661二次多項式回歸模型：

Y=24.135-4.186X1-4.796X2-4.160X3-0.333X1X2+0.300X1X3+1X2X3+0.362X12+21.479X22+0.291X32R2

=0.977，Adj-R2

=0.947簡化模型及其方差分析表Y=24.244-4.414X1+2.500X2-4.205X3+0.300X1X3+0.395X12+0.309X32

中國中醫(yī)科學院中藥研究所項目B0B1B2B3B13B11B33估計值24.244-4.4142.500-4.2050.3000.3950.309標準差1.1590.7251.4170.5430.0530.1140.064t20.914-6.0921.764-7.7395.6813.4484.807P0.0000.0000.1080.0000.0000.0060.001R2=0.970，Adj-R2=0.952簡化處理后的二項式各系數及其顯著性檢驗表中國中醫(yī)科學院中藥研究所方差來源方差和自由度均方差FP模型64.997610.83353.9530.0001殘差2.008100.201總誤差67.00516R2=0.970，Adj-R2=0.952擬合模型方差分析表中國中醫(yī)科學院中藥研究所由上表方差分析可以看出，F回歸=53.953，P=0.0001，表明模型高度顯著；模型的調整確定系數（AdjR-Squared）Adj-R2=0.952，說明該模型能解釋95.2%響應值的變化，該模型的擬合程度良好，實驗誤差小，用該模型可以對巴布劑處方進行分析和預測。從上面簡化后各系數的顯著性檢驗看，模型一次項X1、X3；交互項X1X3；二次項X12、X32（P<0.01）都具有極顯著性，一次項X2（P=0.108）有一定的影響，但無顯著性。其他項對結果影響不大。通過對結果的分析可以看出，黏性劑P和骨架材料C的用量對滾球的滾動距離具有明顯的影響。二者用量的增加能夠顯著增加巴布劑的黏性，使得滾球距離的減小。中國中醫(yī)科學院中藥研究所

模型三因素趨勢圖

中國中醫(yī)科學院中藥研究所粘性劑P和交聯劑對滾球距離的影響等高線圖及三維曲面圖粘性劑增加，交聯劑減少，滾球距離減小。中國中醫(yī)科學院中藥研究所粘性劑P和骨架材料C對滾球距離的影響等高線圖及三維曲面圖隨著粘性劑用量與骨架材料用量的增加，滾球滾動的距離明顯減小。中國中醫(yī)科學院中藥研究所骨架材料C和交聯劑對滾球距離的影響等高線圖及三維曲面圖隨著骨架材料用量的增加和交聯劑用量的減少，滾球滾動的距離明顯減小。中國中醫(yī)科學院中藥研究所上圖顯示：交聯劑的影響不顯著，尚未達到能夠顯著影響巴布膏黏性的用量水平。交聯劑使用的目的，是使其與黏性劑粘性劑P和骨架材料C產生交聯，增強巴布劑基質的粘彈性。過量的交聯劑會急劇的增加基質的內聚力，而使得基質黏性的消失。交聯劑的加入在不影響粘性的情況下，增強了膏體的內聚力是最佳的。結果：綜合以上分析，在三維曲面上選取表面黏性較大的處方組合區(qū)域，確定了最佳用量。將其數值帶入上述模型，得預測值為：Y=5.82cm。中國中醫(yī)科學院中藥研究所驗證試驗結果表編號滾動距離（cm）實驗均值預測值偏差15.65.565.820.2625.635.5中國中醫(yī)科學院中藥研究所2、制備工藝的適宜性研究基質成型工藝研究基質成膠條件A：通過成型工藝條件的選擇，調整輔料添加順序，高分子材料復配，達到成膠條件，并完成巴布劑成型過程。制成膏體可以貼敷，不沾皮膚。基質成膠條件B：基質輔料中加入適量交聯劑，使高分子材料形成網狀結構，膏體內聚力強，不爛膏，選擇交聯劑的加入方式和適宜的量。中國中醫(yī)科學院中藥研究所制劑成型工藝研究中藥用于臨床多以復方的形式，中藥外用貼膏劑又以大復方居多，藥味多成分復雜，提取方法各異。中藥浸膏、中藥外用藥中揮發(fā)性成分等對成型的影響十分重要。因此，基質成型后，制劑的成型也不容忽視。中國中醫(yī)科學院中藥研究所3、影響因素的研究

交聯劑的影響研究表明，交聯劑的加入對巴布劑基質的涂展性、黏性以及基質的狀態(tài)有比較大的影響，交聯劑的用量越大，交聯的速度越快，基質的表面黏性越小。實驗選用5種常用的交聯劑氯化鈣、硫酸鋅、氯化鋁、甘氨酸鋁和復合鋁鹽，交聯劑用量根據品種不同采用常用量，以初粘力和感官指標綜合評價，選擇適合本基質處方的交聯劑。中國中醫(yī)科學院中藥研究所膏體流變學特性對工藝參數的影響對于巴布劑基質特性的研究，目前多涉及到膏體表面的物理性狀的描述。而對于其膏體在受到外力作用、溫度變化等情況下的內在變化較少研究。本實驗采用高粘度流變儀，測定了巴布劑基質的一些流變學性質及工藝條件對膏體流變學特性的影響，用以指導工藝參數的確定。中國中醫(yī)科學院中藥研究所初步結論：巴布劑粘彈性及模量受溫度影響非常大，即常溫時交聯度越大，樣品強度越大；因此，對于巴布劑來說，在50℃以上時巴布劑基質的流動性最好，適宜于混合攪拌和涂布。涂布中需要保持50℃以下溫度。從實驗結果也可以看出，樣品的溫度逐漸升高，可以看出樣品的粘彈性及模量的變化情況；溫度上升到80℃后開始降溫，樣品的粘彈性和模量逐漸恢復。樣品的粘彈性和儲能模量可以恢復至原來水平。中國中醫(yī)科學院中藥研究所

剪切應力測試剪切速率的掃描測試剪切力消失后的恢復溫度掃描測試中國中醫(yī)科學院中藥研究所

溫度降低后的恢復.溫度升高對樣品的粘彈性等物理特性并沒有產生破壞性，溫度降低，樣品的性能能夠隨之恢復。中國中醫(yī)科學院中藥研究所結果與討論巴布劑具有復雜的流變學特性。在剪切速率、剪切應力、溫度變化下樣品的粘彈性、流動性變化明顯，這對于巴布劑的生產、使用具有明顯的意義。巴布劑制備中需要良好的流動性能，以利于各種材料及藥物的混合均勻，這個在增強剪切、升高溫度下可以實現；在巴布劑的儲藏、使用中所需要的粘彈性能，隨著剪切的結束、溫度的降低，結構逐漸成型，滿足使用的要求。巴布劑流變學的測試結果，為巴布劑的生產與質量控制、使用提供了條件與參數依據。中國中醫(yī)科學院中藥研究所3、結果經過一系列實驗研究，確定了1.確定了主模型藥-萸連巴布劑的提取、純化工藝；2.確定了成型工藝條件和具體工藝參數；3.對主要基質材料在配方中的作用進行了研究和進一步的優(yōu)化。4.完善了巴布劑技術平臺，使該技術對各種藥物具廣泛的共溶性，可滿足經皮給藥的臨床應用要求，具有粘彈性好，載藥量大，刺激性、過敏性小，保濕、透氣、抗老化的特點，并且可反復揭貼，解決了長期以來中藥巴布劑粘性差、生產周期長，制劑工藝條件不易控制的關鍵問題。中國中醫(yī)科學院中藥研究所三、生產過程的適宜性中國中醫(yī)科學院中藥研究所1、中試量：首先對主模型藥萸連巴布膏進行三批中試驗證試驗，每批5000-10000帖的考察。2、工藝參數：將實驗室優(yōu)化的技術參數應用到中試生產中，包括：提取與純化工藝參數屬于中藥一般性工藝，與其它制劑的要求相當，不另行規(guī)定；浸膏濃縮中要求相對密度，歸到浸膏參數項下；中藥浸膏入藥參數：浸膏濃度：相對密度1.25-1.35（50℃測），浸膏細度：需過100目以上篩，揮發(fā)油可最后直接加或環(huán)糊精包合物入藥。中國中醫(yī)科學院中藥研究所四、評價系統的適宜性中國中醫(yī)科學院中藥研究所分析方法安全性透皮吸收有效性安全性穩(wěn)定性中國中醫(yī)科學院中藥研究所1、建立分析方法⑴建立了黃連中鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿的HPLC含量測定。⑵建立了吳茱萸堿、次堿HPLC含量測定方法。⑶建立了能在一次進樣中同時完成樣品中吳茱萸堿、吳茱萸次堿、巴馬汀和小檗堿四個成分含量測定的HPLC分析方法，并進行了方法學研究。結果表明，方法可行，滿足定量分析要求，且簡單、快捷，大大減少了分析工作量。并用于體內外的透皮吸收的含量測定中國中醫(yī)科學院中藥研究所2、透皮吸收效果評價接收液含量測定方法學研究（HPLC）釋放度釋放度與透皮實驗研究中國中醫(yī)科學院中藥研究所萸連巴布劑釋放度評價采用改良的Franz擴散池裝置，以萸連巴布膏中的吳茱萸堿、吳茱萸次堿、巴馬汀、小檗堿4種成分為指標，以PEG-乙醇%-蒸餾水(1:3:6)為接收液，以小鼠皮膚為屏障，分別在0.5h、1、2、4、8、14、24小時時取樣，測定接收液中四種指標成分的含量，計算累積釋放量Q，繪制其Q-T1/2曲線，考察其體外釋放行為；平行6個樣品，從結果來看6份樣品中4種指標成分吳茱萸堿、吳茱萸次堿、巴馬汀、小檗堿24小時的累積釋放量和時間的平方根均有顯著的線性相關關系，符合Higuchi方程。釋放度結果：24小時累積釋放百分率分別為：44.00%，65.54%，59.00%，44.70%。

中國中醫(yī)科學院中藥研究所

吳茱萸堿、吳茱萸次堿、巴馬汀、小檗堿的平均釋放度曲線（n=6）

吳茱萸堿、吳茱萸次堿、巴馬汀、小檗堿四種成分釋放度曲線（n=6）中國中醫(yī)科學院中藥研究所

四種成分釋放度Q-T曲線圖中國中醫(yī)科學院中藥研究所

四種成分釋放度Q-T1/2擬合曲線圖中國中醫(yī)科學院中藥研究所體外透皮吸收研究本實驗條件同釋放度，以萸連巴布膏中的吳茱萸堿、吳茱萸次堿、巴馬汀、小檗堿4種成分為指標，取已經制備好的萸連巴布膏小貼，以PEG-乙醇%-蒸餾水為接收液。將半透膜換成鼠皮。分別在0.5h、1、2、4、8、14、24小時時取樣，取樣時傾出全部接收液，然后再注入新鮮的接收液，測定接收液中四種指標成分的含量，計算累積透皮量Q，繪制其Q-T曲線。吳茱萸堿、吳茱萸次堿、巴馬汀、小檗堿4中指標成分的體外經皮滲透過程均符合零級過程。24小時累積透皮百分率分別為：10.97%，21.36%，11.18%，5.63%。

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吳茱萸堿、吳茱萸次堿、巴馬汀、小檗堿的平均透皮曲線（n=6）中國中醫(yī)科學院中藥研究所

四種成分Q-T體外累積透皮曲線圖中國中醫(yī)科學院中藥研究所⑶體內藥動學研究-黃連中有效成分目的：觀察單次經皮給萸連巴布劑后兔體內的血藥濃度，通過計算確定藥代動力學參數，評價該制劑體內經皮滲透行為。指標成分：鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿。方法：取家兔6只，于給藥前24h兔子背部脫毛10×15cm，給藥前取0h的血，按12g生藥/kg經皮給藥，取萸連巴布劑膏均勻涂于兔脫毛區(qū)域，敷上塑料薄膜再用透明膠帶環(huán)繞固定8h，給藥后1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h取血。在兔耳緣靜脈處沿靜脈劃開一小口將血滴于肝素化試管中，3000r/min離心15min。取血漿1ml于-20℃冰箱保存待用。

Waters系列高效液相色譜儀系統，2487型雙波長紫外檢測器，Waters1515-717自動進樣系統，進行一系列方法學研究。中國中醫(yī)科學院中藥研究所結論1，家兔經皮給藥萸連巴布劑后，血漿中巴馬汀、小檗堿的藥-時曲線符合一室模型。2，巴馬汀和小檗堿藥動學參數初步表明，滯后時間短、吸收速率快,達峰時間短，藥物經皮吸收迅速，可以較快發(fā)揮藥效作用。3，萸連巴布劑經皮給藥8h，巴馬汀和小檗堿的消除半衰期7~10h，平均駐留時間13~15h，根據巴布劑經皮給藥作用特點，延長給藥時間，可維持較長時間的有效血藥濃度，從而發(fā)揮長效作用。中國中醫(yī)科學院中藥研究所參數單位數值AKeKaLagtimet1/2（ke）t1/2（ka）T（peak）C（max）AUCCL/F（s）V/F(c)ng/ml1/h1/hhhhhng/ml（ng/ml）*hg/kg/h/(ng/ml)g/kg/(ng/ml)153.89±145.310.112±0.0402.393±2.9620.277±0.5786.842±2.2251.212±1.1443.3164±2.49074.208±32.8901097.85±735.050.017±0.0120.145±0.074巴馬汀主要藥代動力學參數（

x±s）中國中醫(yī)科學院中藥研究所

萸連巴布劑給藥后巴馬汀藥-時曲線（n=6）中國中醫(yī)科學院中藥研究所參數單位數值AKeKaLagtimet1/2（ke）t1/2（ka）T（peak）C（max）AUCCL/F（s）V/F(c)ng/ml1/h1/hhhhhng/ml（ng/ml）*hg/kg/h/(ng/ml)g/kg/(ng/ml)1096.762±1381.8080.109±0.0854.7168±7.1960.769±0.2309.913±6.8201.015±1.0722.911±2.259541.869±367.3419120.726±7227.4190.0025±0.00220.0258±0.0159小檗堿主要藥代動力學參數（

x±s）

中國中醫(yī)科學院中藥研究所萸連巴布劑給藥后小檗堿藥-時曲線（n=6）

中國中醫(yī)科學院中藥研究所藥動學試驗研究-吳茱萸堿、次堿

建立了同時測定血漿中吳茱萸堿、吳茱萸次堿HPLC方法。通過方法學論證,吳茱萸堿和吳茱萸次堿最低檢測濃度分別為5ng/ml、15ng/ml、(S/N=3)

。中國中醫(yī)科學院中藥研究所方法取巴布劑膏1g（含吳茱萸堿：6.19mg/g膏，20.63mg/kg，吳茱萸次堿：4.66mg/g,15.53mg/kg，涂于大鼠背部去毛部位，面積約為25平方厘米，取0h、1h、4h、8h、12h、24h的大鼠血2ml分離血漿（每個時間點3只），按“樣品處理方法”處理后，進樣。中國中醫(yī)科學院中藥研究所結果：巴布膏大鼠經皮給藥后，血中吳茱萸堿、吳茱萸次堿的藥－時數據經3p97軟件擬合后，符合一級吸收的一室開放模型。巴布劑膏中吳茱萸堿的含量比吳茱萸次堿高，但是給藥后的C（max）、AUC值后者較高，說明吳茱萸次堿的經皮吸收比吳茱萸堿好。與體外透皮實驗結果一致。中國中醫(yī)科學院中藥研究所吳茱萸堿的藥動學參數參數單位數據AKeKaLagtimeT1/2（ka）T1/2（ke）T（peak）C（max）AUCCL/F（s）

V/F（c）μg/ml1/h1/hhhhhμg/ml（μg/ml）*hmg/kg/h/（μg/ml）(mg/kg）/（μg/ml）0.8685370.1143440.2240041.8499223.0943556.0619436.1321600.2108943.7184908.27486472.368111中國中醫(yī)科學院中藥研究所吳茱萸次堿的藥動學參數參數單位數據AKeKaLagtimeT1/2（ka）T1/2（ke）T（peak）C（max）AUCCL/F（s）

V/F（c）μg/ml1/h1/hhhhhμg/ml（μg/ml）*hmg/kg/h/（μg/ml）(mg/kg）/（μg/ml）1.2188870.1184840.2195921.3534733.1565275.8501126.1023140.2723474.7366234.60032438.826397中國中醫(yī)科學院中藥研究所吳茱萸堿和吳茱萸次堿藥-時曲線

n=5中國中醫(yī)科學院中藥研究所3、藥效學評價抑制胃潰瘍

實驗以胃潰瘍面積、胃潰瘍抑制率為指標，萸連片藥粉為陽性藥，考察萸連巴布膏對大鼠實驗性胃潰瘍的抑制作用?？寡紫[

實驗采用致炎劑交叉菜致炎的大鼠足爪腫脹模型，以市售扶他林為陽性藥，考察萸連巴布膏的抗炎消腫作用。

鎮(zhèn)痛抗炎

實驗以小鼠扭體次數，吸光度為指標，以阿司匹林腸溶片為抗炎陽性藥，元胡止痛片為鎮(zhèn)痛抗炎陽性藥，通過小鼠扭體和通透性實驗，考察萸連巴布膏的抗痛、鎮(zhèn)炎作用。中國中醫(yī)科學院中藥研究所組別劑量g生藥/kg潰瘍指數潰瘍發(fā)生率%潰瘍抑制百分率%賦形劑對照---3.0±2.1690—萸連口服組1.52.25±2.2263.625.0胃康靈1.32.27±2.2083.324.2外用大劑量12.02.5±2.077016.7中劑量6.03.0±2.26700小劑量3.03.33±2.4672.70萸連巴布膏對實驗性大鼠胃潰瘍的的影響中國中醫(yī)科學院中藥研究所組別劑量（g生藥/kg）胃蛋白酶排出量（活性單位/h）PH值胃液體積(ml)賦形劑對照---44.78±19.892.7±0.911.5±6.2萸連口服組1.568.99±20.64*4.2±2.1*11.9±4.2胃康靈1.368.58±22.854.6±1.8**9.4±3.5外用大劑量12.069.70±22.13*4.1±1.715.2±4.4中劑量6.094.88±36.03***2.4±0.618.2±6.0**小劑量3.064.32±19.702.6±1.212.3±5.1萸連巴布膏對實驗性大鼠胃潰瘍胃液的影響中國中醫(yī)科學院中藥研究所組別劑量（g生藥/kg）吸光度（A）扭體次數抑制率（%）賦形劑---0.406±0.05230.0±6.4----元胡止痛組13.2（片）----13.1±9.0***56.33阿司匹林組0.250.259±0.022**---------口服連萸組3.00.332±0.05721.6±10.2*28.0外用1.5g生藥/kg1.50.372±0.11422.0±8.0*26.673.0g生藥/kg3.00.347±0.14110.2±10.666.16.0g生藥/kg6.00.298±0.095*15.5±12.7**48.3312.0g生藥/kg12.00.265±0.099**14.6±9.3***51.48萸連巴布膏對小鼠抗炎鎮(zhèn)痛作用的影響（X±SD,n=10）中國中醫(yī)科學院中藥研究所組別劑量g/kg腫脹度（ml）0.5h1h2h4h6h對照組0.118±0.0640.189±0.0590.197±0.0780.259±0.0780.262±0.074口服萸連粉2.10.053±0.058*0.072±0.086**0.205±0.0600.205±0.0870.268±0.068扶他林組50.108±00630.104±0.054**0.137±0.0910.139±0.091**0.141±0.075**大劑量120.133±0.0830.151±0.0380.157±0.0500.252±0.0970.242±0.128中劑量60.076±0.0680.082±0.048***0.086±0.069**0.139±0.038***0.143±0.076**小劑量30.070±0.0610.110±0.082*0.095±0.070**0.162±0.094