應(yīng)激-臨床本科

第九章

應(yīng)激

（Stress）

案例1：一公務(wù)員，跳槽到某公司擔(dān)任部門(mén)主管。到了新公司不久，他深感壓力之大和競(jìng)爭(zhēng)之激烈，只要稍有不慎，就有遭到淘汰的危險(xiǎn)，不得不承受快速的工作和生活節(jié)奏。另外，由于工作環(huán)境的改變，他對(duì)自己的期望值也高起來(lái)了。但最近他的身體越來(lái)越差，經(jīng)常失眠，做惡夢(mèng)，記憶力開(kāi)始下降，心情變得煩躁不安，動(dòng)輒發(fā)火，有時(shí)甚至什么事也不想做，似乎已經(jīng)心力交瘁。

案例2：楊經(jīng)理買(mǎi)了一萬(wàn)股股票，在股票上漲和下跌期間，他出現(xiàn)了失眠、腹痛，并且伴有惡心、頭暈，上廁所時(shí)拉出的竟是柏油樣黑便。在股票割肉清倉(cāng)后喉嚨一陣發(fā)癢，腥氣上頭，“哇”地嘔出一大口鮮血。家人馬上拔打“120”把他送到醫(yī)院。急診胃鏡的報(bào)告出來(lái)了，楊經(jīng)理被確診為“十二指腸潰瘍”合并上消化道出血。

目錄概述1應(yīng)激的全身性反應(yīng)2細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)3應(yīng)激與疾病5應(yīng)激時(shí)機(jī)體的代謝和功能變化4病理性應(yīng)激防治的病生基礎(chǔ)6熟

悉

了解應(yīng)激性潰瘍發(fā)生機(jī)制應(yīng)激的概念神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)、AP概念全身適應(yīng)綜合征的分期HSP的概念

第一節(jié)概述特異性反應(yīng)組織壞死化膿酸中毒非特異性適應(yīng)反應(yīng)焦慮恐懼血液重分布心率增加Stress手術(shù)燒傷感染缺氧強(qiáng)光噪音與刺激因素性質(zhì)無(wú)直接關(guān)系一定強(qiáng)度

1.應(yīng)激（Stress）應(yīng)激是指機(jī)體在各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激下所出現(xiàn)的全身性的非特異性適應(yīng)性反應(yīng)。

2.應(yīng)激原(Stressor)應(yīng)激原是指引起應(yīng)激反應(yīng)的各種刺激因素。外環(huán)境因素內(nèi)環(huán)境因素心理，社會(huì)因素基本概念

如果應(yīng)激有利于機(jī)體在緊急狀態(tài)下的戰(zhàn)斗或逃避（Fightorflight），稱(chēng)為良性應(yīng)激（Eustress）。如果應(yīng)激原過(guò)于強(qiáng)烈，可以引起病理變化，甚至死亡。稱(chēng)為劣性應(yīng)激（Distress）。3．應(yīng)激意義（Significanceofstress）主要意義：抗損傷。

第二節(jié)應(yīng)激的全身性反應(yīng)一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與全身適應(yīng)綜合征二、急性期反應(yīng)

神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)藍(lán)斑—交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（LC-NE）興奮兒茶酚胺（CA）分泌↑下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）興奮糖皮質(zhì)激素(GC)分泌↑一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與全身適應(yīng)綜合征

1.LC-NE基本單元組成（LC-NE）（一）藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸ACTH腦橋藍(lán)斑交感神經(jīng)與腎上腺髓質(zhì)

軀體刺激CRHGC大腦皮層邊緣系統(tǒng)社會(huì)心理應(yīng)激兒茶酚胺腎上腺皮質(zhì)垂體情緒反應(yīng)下丘腦的室旁核（PVN）

2.LC-NE的基本效應(yīng)（1）中樞效應(yīng)引起興奮、警覺(jué)及緊張、焦慮等情緒反應(yīng)。應(yīng)激啟動(dòng)HPA軸的關(guān)鍵（藍(lán)斑上行纖維）。

（2）外周效應(yīng)

血漿兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)濃度迅速增高。（藍(lán)斑的下行纖維）

兒茶酚胺分泌增加積極作用心血管系統(tǒng)：心率↑，心肌收縮力↑，心輸出↑， 血液重新分布。呼吸系統(tǒng)：支氣管擴(kuò)張，肺泡通氣量↑代謝變化：血糖↑促進(jìn)其它激素的分泌：如促紅細(xì)胞生成素等

腎、胃腸缺血性損傷血粘稠度增加，血栓形成心血管應(yīng)激性損傷：高血壓，心肌缺血交感神經(jīng)興奮過(guò)度的損傷性變化

（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)ACTH腦橋藍(lán)斑交感神經(jīng)與腎上腺髓質(zhì)

軀體刺激CRHGC大腦皮層邊緣系統(tǒng)社會(huì)心理應(yīng)激兒茶酚胺腎上腺皮質(zhì)垂體情緒反應(yīng)下丘腦的室旁核（PVN）

HPA軸基本效應(yīng)（1）中樞效應(yīng)（2）外周效應(yīng)GC分泌量增多，對(duì)抗有害刺激，發(fā)揮對(duì)機(jī)體廣泛的保護(hù)作用。GC持續(xù)過(guò)量對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。適量CRH↑促進(jìn)適應(yīng)興奮或愉快感。過(guò)量CRH↑適應(yīng)障礙焦慮、抑郁和食欲不振促進(jìn)藍(lán)斑-NE能神經(jīng)元活性

消極影響

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)積極作用促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解和糖異生、升血糖

允許作用

穩(wěn)定溶酶體膜，減輕組織損傷

抑制炎癥介質(zhì)的生成、減輕炎癥反應(yīng)蛋白質(zhì)分解過(guò)多，造成負(fù)氮平衡。抑制免疫功能抑制組織再生造成激素抵抗，生長(zhǎng)發(fā)育延緩抑制性腺軸

（三）其它激素

醛固酮、抗利尿激素↑β-內(nèi)啡肽↑生長(zhǎng)激素（急性↑，慢性↓）

胰高血糖素↑

胰島素↓

（四）全身適應(yīng)綜合征（一）概念

應(yīng)激原持續(xù)作用于機(jī)體，應(yīng)激表現(xiàn)為動(dòng)態(tài)的連續(xù)過(guò)程，并最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病。被稱(chēng)為全身適應(yīng)綜合征。

警覺(jué)期

Alarmstage抵抗期

Resistancestage衰竭期

Exhaustionstage反應(yīng)出現(xiàn)迅速，持續(xù)時(shí)間短

以交感

腎上腺髓質(zhì)興奮為主機(jī)體處于“臨戰(zhàn)狀態(tài)”保護(hù)防御機(jī)制的快速動(dòng)員期

交感

腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)逐漸減弱，腎上腺皮質(zhì)激素分泌逐漸增多再度出現(xiàn)警告反應(yīng)期的癥狀；

皮質(zhì)激素分泌持續(xù)增高；

出現(xiàn)明顯的內(nèi)環(huán)境紊亂。機(jī)體的防御儲(chǔ)備能力逐漸被消耗機(jī)體抵抗能力耗竭CharacteristicSignificance全身適應(yīng)綜合征

全身適應(yīng)綜合癥分期1警覺(jué)期：2抵抗期：3

衰竭期：抵抗\適應(yīng)階段：以腎上腺皮質(zhì)激素分泌為主，炎癥、免疫反應(yīng)減弱，胸腺淋巴結(jié)縮小適應(yīng)機(jī)制開(kāi)始崩潰,GC持續(xù)升高，但受體數(shù)量和親和力↓，應(yīng)激的負(fù)效應(yīng)出現(xiàn)快速動(dòng)員防御階段：以交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮為主,伴有腎上腺皮質(zhì)激素的增多,有利于機(jī)體的fightorflight

二、急性期反應(yīng)

【Acutephaseresponse】許多疾病，尤其是傳染性疾病、外傷性疾病、炎癥和免疫性疾病時(shí)，于短時(shí)間內(nèi)（數(shù)小時(shí)至數(shù)天），機(jī)體發(fā)生的以防御反應(yīng)為主的非特異性反應(yīng)。急性期蛋白【Acutephaseprotein，APP】

急性期反應(yīng)時(shí)血漿中某些蛋白質(zhì)濃度迅速升高，稱(chēng)之?！矩?fù)急性期反應(yīng)蛋白】少數(shù)蛋白在急性期反應(yīng)時(shí)減少，如白蛋白、前白蛋白、運(yùn)鐵蛋白等，稱(chēng)為負(fù)急性期反應(yīng)蛋白。

1.來(lái)源肝細(xì)胞（主要），單核巨噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞

2.主要構(gòu)成凝血蛋白：纖維蛋白原、凝血酶原、凝血Ⅷ蛋白酶抑制劑：α1-蛋白酶抑制劑、α1-抗糜蛋白酶運(yùn)輸?shù)鞍祝航Y(jié)合株蛋白、銅藍(lán)蛋白補(bǔ)體：C2、C3、C4、C1S、C5其他：CRP、纖維連接蛋白、α1-酸性糖蛋白

CRPC-反應(yīng)蛋白(CRP)屬于系統(tǒng)發(fā)育上十分古老，結(jié)構(gòu)高度保守的穿透素蛋白家族成員,因最初發(fā)現(xiàn)其能與肺炎球菌細(xì)胞壁C-多糖結(jié)合而得名。

。

該蛋白由五個(gè)等同亞基非共價(jià)，對(duì)稱(chēng)地圍繞成一中心形成孔狀五聚體結(jié)構(gòu)，分子量115KD。每個(gè)亞基由206個(gè)氨基酸組成，分子量23KD

AP生物學(xué)功能（FunctionofAP）

抑制蛋白酶，避免組織的過(guò)度損傷清除異物和壞死組織抑制自由基生成其他：結(jié)合運(yùn)輸、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)等

第三節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激原細(xì)胞氧自由基：抗氧化酶↑低氧：低氧誘導(dǎo)因子-1↑DNA損傷：p53基因↑特異性HSP表達(dá)增加非特異性

第三節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)一、HSP（熱休克蛋白）的概念與分類(lèi)【HSP定義】細(xì)胞在熱應(yīng)激或其他應(yīng)激時(shí)新和成或合成增多的一組蛋白質(zhì)。非分泌型蛋白質(zhì)又稱(chēng)應(yīng)激蛋白

名稱(chēng)分子量(kd)細(xì)胞內(nèi)定位可能的功能HSP110~110胞漿/核熱耐受HSP90家族~

90HSP90胞漿糖皮質(zhì)激素受體，維持蛋白質(zhì)的無(wú)活性狀態(tài)，幫助其轉(zhuǎn)運(yùn)

Grp94內(nèi)質(zhì)網(wǎng)幫助分泌蛋白質(zhì)的折疊HSP70家族~

70HSC70胞漿幫助新生蛋白質(zhì)的成熟和移位Grp78內(nèi)質(zhì)網(wǎng)幫助新生蛋白質(zhì)的成熟Grp75線(xiàn)粒體幫助新生蛋白質(zhì)的移位HSP60~

60線(xiàn)粒體幫助新生蛋白質(zhì)的折疊低分子HSP~

20-30胞漿/核細(xì)胞骨架機(jī)動(dòng)蛋白的調(diào)節(jié)者HSP10~

10線(xiàn)粒體HSP60的輔因子泛素~8胞漿/核輔助蛋白質(zhì)的非溶酶體降解各類(lèi)型熱休克蛋白

HSP70的結(jié)構(gòu)示意圖ATP酶結(jié)構(gòu)域（高度保守）

基質(zhì)識(shí)別區(qū)域（可變區(qū)）蛋白酶敏感位點(diǎn)N-450氨基酸殘基

200氨基酸殘基-CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相對(duì)可變的基質(zhì)識(shí)別序列，與受損蛋白的疏水區(qū)結(jié)合。受損蛋白恢復(fù)正確折疊消耗ATP

由各種應(yīng)激原誘導(dǎo)生成，參與受損蛋白質(zhì)的修復(fù)或移除，保護(hù)細(xì)胞免受?chē)?yán)重?fù)p傷，加速修復(fù)；提高細(xì)胞對(duì)應(yīng)激原的耐受性。

為細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白,正常時(shí)即存在于細(xì)胞內(nèi)，幫助新生的蛋白質(zhì)進(jìn)行正確的折疊、移位、降解，稱(chēng)為“分子伴娘”。結(jié)構(gòu)性HSP誘生性HSP

HSP誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)正常HSFHSP應(yīng)激HSFHSFHSFHSE當(dāng)應(yīng)激原引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷時(shí)HSF:熱休克轉(zhuǎn)錄因子;HSE:熱休克元件DNAHSP合成第四節(jié)應(yīng)激時(shí)機(jī)體的代謝和功能變化一、代謝變化分解增加，合成減少，代謝率明顯升高

應(yīng)激原交感－腎上腺髓質(zhì)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)胰島素↓促糖異生促蛋白分解兒茶酚胺↑糖