替加環(huán)素的合理使用(醫(yī)學講座培訓課件)

-替加環(huán)素-

對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇（醫(yī)學講座培訓課件）-替加環(huán)素-

對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇（醫(yī)學講座培訓課件）一多重耐藥背景二替加環(huán)素-對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇三天解?注射用替加環(huán)素（醫(yī)學講座培訓課件）一多重耐藥背景二替加環(huán)素-對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇三天解?注一耐藥背景二替加環(huán)素-對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇三天解?注射用替加環(huán)素（醫(yī)學講座培訓課件）一耐藥背景二替加環(huán)素-對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇三天解?注射用CHINET

2005-2016年監(jiān)測的菌株數(shù)(革蘭陰性菌和陽性菌)

------陰性菌------陽性菌（醫(yī)學講座培訓課件）CHINET2005-2016年監(jiān)測的菌株數(shù)(革蘭陰性菌和2016年CHINET耐藥監(jiān)測菌種分布5大腸埃希菌21%克雷伯菌屬14%不動桿菌屬12%金黃色葡萄球菌10%腸桿菌屬9%銅綠假單胞菌9%凝固酶隱形葡萄球菌5%...（醫(yī)學講座培訓課件）2016年CHINET耐藥監(jiān)測菌種分布5大腸埃希菌21%（醫(yī)大腸埃希菌耐藥率（CHINET2016）6替加環(huán)素耐藥率最低（醫(yī)學講座培訓課件）大腸埃希菌耐藥率（CHINET2016）6替加環(huán)素耐藥率最肺炎克雷伯菌耐藥率（CHINET2016）7替加環(huán)素耐藥率最低（醫(yī)學講座培訓課件）肺炎克雷伯菌耐藥率（CHINET2016）7替加環(huán)素耐藥率不動桿菌屬耐藥率（CHINET2016）8除多粘菌素B，替加環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均>40%不動桿菌屬耐藥率（CHINET2016）8除多粘菌素B，替腸桿菌屬細菌耐藥率（CHINET2016）（醫(yī)學講座培訓課件）腸桿菌屬細菌耐藥率（CHINET2016）（醫(yī)學講座培訓課目前我國醫(yī)院感染以革蘭陰性菌為主（>70%），所有檢測菌種中主要為大腸埃希菌、克雷伯菌、不動桿菌、金黃色葡萄球菌等替加環(huán)素對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、腸桿菌屬細菌仍高度敏感，最高耐藥率＜7.4%細菌耐藥率有逐年上升的趨勢，提倡抗生素合理用藥，勢在必行！小結(jié)（醫(yī)學講座培訓課件）目前我國醫(yī)院感染以革蘭陰性菌為主（>70%），所有檢測菌種中一耐藥背景二替加環(huán)素-對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇三天解?注射用替加環(huán)素一耐藥背景二替加環(huán)素-對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇三天解?注射用甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在D環(huán)的第9位置上連接了一個甘氨酰氨基此種修飾既可維持四環(huán)素類的抗菌作用，又能對抗四環(huán)素類藥物的耐藥性機制替加環(huán)素

：第一個注射用四環(huán)類抗生素結(jié)構(gòu)決定活性：1、與核糖體結(jié)合能力增強2、與其他抗生素不存在交叉耐藥3、不受四環(huán)素類耐藥機制（核糖體保護和外排機制）的影響甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在D環(huán)的第替加環(huán)素獨特的作用機制，有效抑制蛋白質(zhì)合成替加環(huán)素通過與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨酰化tRNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成（醫(yī)學講座培訓課件）替加環(huán)素獨特的作用機制，有效抑制蛋白質(zhì)合成替加環(huán)素通過與核糖有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機制替加環(huán)素有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制核糖體保護機制外排泵機制外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出排出蛋白無法識別或是排出蛋白誘導不足結(jié)合位點不同，結(jié)合方式獨特具有很高的結(jié)合力（醫(yī)學講座培訓課件）有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機制替加環(huán)素有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥替加環(huán)素廣譜覆蓋絕大多數(shù)病原體(銅綠除外)抗菌藥物革蘭陽性菌革蘭陰性菌厭氧菌MRSAMRCNSVRE其他ESBLCR-ABNDM-1PA其他替加環(huán)素√√√√√√√×√√萬古霉素√√×√×××××√利奈唑胺√√√√×××××√碳青霉烯×××√√××√√√MRSA：耐甲氧金黃色葡萄球菌；

MRCNS：耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌；VRE：耐萬古霉素腸球菌；ESBL：產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺細菌；CR-AB：耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌；NDM-1：產(chǎn)NDM-1革蘭陰性菌；PA：銅綠假單胞菌。√：具有抗菌活性；×：無抗菌活性。1.替加環(huán)素（原研）SFDA批準說明書2.熱病，第41版廣譜（醫(yī)學講座培訓課件）替加環(huán)素廣譜覆蓋絕大多數(shù)病原體(銅綠除外)抗菌藥物革蘭陽性菌替加環(huán)素經(jīng)驗用藥—組織濃度高替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%替加環(huán)素腦脊液AUC0-24/血AUC0-24等于0.11，而18~24小時后腦脊液藥物濃度/血液藥物濃度（0.33~0.52）明顯高于靜脈注射數(shù)小時后（0.016~0.095）（以上數(shù)據(jù)均為單劑量滴注100mg的替加環(huán)素后所得數(shù)據(jù)）。原研產(chǎn)品說明書PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14—結(jié)腸a2.3倍2.6/1.8—皮膚水皰液b比血漿低26%—1.6/2.18肺泡細胞b78倍—134/1.73上皮細胞襯液b比血漿高32%—2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—腦脊液0.33~0.52患者手術(shù)前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注Suppl4:S215-222.替加環(huán)素經(jīng)驗用藥—組織濃度高替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為5替加環(huán)素對革蘭陰性菌敏感性大部分在90%以上P.J.Petersen,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2010:407–418強效替加環(huán)素對革蘭陰性菌敏感性大部分在90%以上P.J.Pet替加環(huán)素對革蘭陽性菌敏感性保持在86%以上.P.J.Petersen,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2010:407–418強效替加環(huán)素對革蘭陽性菌敏感性保持在86%以上.P.J.Pet替加環(huán)素對厭氧菌敏感性均在100%P.J.Petersen,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2010:407–418強效替加環(huán)素對厭氧菌敏感性均在100%P.J.Petersen治愈率(%)14/173/44/95/695%CI:(56.6-96.2)95%CI:(35.9-99.6)替加環(huán)素對不同致病菌的臨床治愈率高替加環(huán)素治療不同致病菌導致的嚴重感染VasilevKetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2008;62:Suppl.1,i29–i40.強效治愈率(%)14/173/44/95/695%CI:(5臨床療效-對CAP的臨床有效率高臨床療效-對CAP的臨床有效率高強效整體兩組有效率相當(P>0.05)，高危組替加環(huán)素療效高(P<0.01)CristinaTanaseanu,BMCPulmonaryMedicine,2009,9:44臨床療效-對CAP的臨床有效率高臨床療效-對CAP的臨床有效臨床療效-治療多種感染療效高臨床療效-治療多種感染療效高強效替加環(huán)素用于最常見的嚴重感染類型為HAP,達55.75%替加環(huán)素治療多種疾病的療效高Danielcurcio,BJID,2008,12:198-201（醫(yī)學講座培訓課件）臨床療效-治療多種感染療效高臨床療效-治療多種感染療效高強效聯(lián)合用藥——起始充分治療的保障病原菌2治療方案主體聯(lián)合用藥XDR-AB兩藥聯(lián)合用藥方案以舒巴坦為主米諾環(huán)素或多西環(huán)素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯，其中之一以替加環(huán)素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹諾酮類，其中之一三藥聯(lián)合用藥方案含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)+多西環(huán)素+碳青霉烯類抗生素、亞胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素等MDR-AB根據(jù)藥敏選用舒巴坦制劑或碳青霉烯類，可以聯(lián)合使用氨基糖苷類或者氟喹諾酮類PDR-AB需通過聯(lián)合藥敏試驗篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案。多黏菌素聯(lián)合B內(nèi)酰胺類抗生素或替加環(huán)素是可供選擇的方案中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識.中華醫(yī)學雜志2012,92(2):76-85聯(lián)合用藥的目的最大限度殺死微生物、最小程度微生物耐藥期望的效果：縮短療程、抑制細菌生長、降低毒性最終目的：提高臨床療效（醫(yī)學講座培訓課件）聯(lián)合用藥——起始充分治療的保障病原菌2治療方案主體聯(lián)合用藥X替加環(huán)素肝腎安全性好約有59%*通過膽汁/糞便排泄消除33%*經(jīng)尿液排泄*：8%經(jīng)其他途徑排泄天解?肝腎雙通道排泄，安全性好腎臟安全性良好，腎功能不全及血液透析患者無需調(diào)整劑量肝臟安全性良好，輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量安全性好（醫(yī)學講座培訓課件）替加環(huán)素肝腎安全性好約有59%*通過膽汁/糞便排泄消除33%替加環(huán)素常見不良反應(yīng)輕微，其他不良反應(yīng)發(fā)生率低全身各系統(tǒng)不良事件替加環(huán)素(n=2514)對照組a(n=2307)全身腹痛64膿腫33乏力32頭痛67頭痛85心血管系統(tǒng)靜脈炎34消化系統(tǒng)腹瀉1211消化不良22惡心2613嘔吐189a.萬古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中全身各系統(tǒng)不良事件替加環(huán)素(n=2514)對照組a(n=2307)血液和淋巴系統(tǒng)貧血45代謝與營養(yǎng)43堿性磷酸酶水平升高32淀粉酶升高21膽紅素血癥31BUN水平升高43傷口愈合欠佳53低蛋白血癥45SGOT水平升高b55SGPT水平升高b神經(jīng)系統(tǒng)頭暈33皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)皮疹34替加環(huán)素臨床研究中的不良反應(yīng)為其他抗生素也較為常見的惡心和嘔吐安全性好替加環(huán)素常見不良反應(yīng)輕微，其他不良反應(yīng)發(fā)生率低全身各系統(tǒng)不良替加環(huán)素的目標患者選擇老年或有嚴重基礎(chǔ)疾病的患者嚴重和復雜性感染，伴有腎功能損傷或存在腎功能衰竭高危因素的患者碳青霉烯類或者其他抗生素治療失敗的患者;內(nèi)酰胺類過敏的住院患者MDR非發(fā)酵菌：鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌MDR腸桿菌科細菌：碳青霉烯耐藥的克雷伯菌MRSA、VRE

替加環(huán)素經(jīng)驗用藥替加環(huán)素目標用藥BrinkAJetal.

SAMJ.2010:100(6):388-394.替加環(huán)素的目標患者選擇老年或有嚴重基礎(chǔ)疾病的患者MDR非發(fā)酵多重耐藥時代，初始經(jīng)驗性治療新思維不明確具體致病菌感染的患者經(jīng)驗性使用光譜抗菌藥物評估首選藥物是否適當？劑量是否充足？無效有效繼續(xù)使用不明確具體致病菌感染的患者經(jīng)驗性使用廣譜抗菌藥物無效有效藥物的抗菌譜及抗菌活性臨床療效安全性對細菌耐藥性的影響及交叉耐藥多重耐藥時代，初始經(jīng)驗性治療新思維不明確具體致病菌感染的患者替加環(huán)素的出現(xiàn)，簡化經(jīng)驗性治療步驟，開創(chuàng)診斷性治療新理念不明確具體致病菌感染的患者經(jīng)驗性使用光譜抗菌藥物懷疑銅綠假單胞菌感染，換用哌拉西林/他唑巴坦等抗銅綠假單胞菌藥物治療無效有效繼續(xù)使用替加環(huán)素治療初始抗生素治療2-3天無效經(jīng)驗性使用替加環(huán)素無效有效懷疑MDR鮑曼不動桿菌感染；再聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦對不明原因感染患者，采用替加環(huán)素進行診斷性起始治療MDR鮑曼不動桿菌感染風險因素，鮑曼不動桿菌定植，過渡碳青霉烯使用替加環(huán)素的出現(xiàn)，簡化經(jīng)驗性治療步驟，開創(chuàng)診斷性治療新理念不明指南推薦：替加環(huán)素可廣泛用于多重耐藥菌感染指南指南推薦IDSA指南推薦替加環(huán)素單藥治療成人cIAI南非《替加環(huán)素合理用藥指南》推薦替加環(huán)素治療成人cSSSIs和cIAIs2011年歐洲專家對IDSA指南的評論和補充推薦替加環(huán)素治療如下復雜性腹腔內(nèi)感染：疾?。豪^發(fā)性腹膜炎、第三類型腹膜炎耐藥菌：MRSA、VRE、產(chǎn)ESBL菌種、不動桿菌屬、產(chǎn)碳青霉烯酶菌種SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(15):133-164.GilbertDNetal.熱病.40版，2010BrinkAJetal.SAMJ.2010:100(6):388-394.EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.指南推薦：替加環(huán)素可廣泛用于多重耐藥菌感染指南指南推薦IDS耐藥菌診治與防控專家共識和指南指南或共識推薦情況44版熱病-桑德?？刮⑸镏委熤改贤扑]替加環(huán)素治療1.輕中度憩室炎、直腸周圍膿腫、腹膜炎，如：局限性闌尾周圍腹膜炎、憩室旁膿腫等；四肢，非糖尿病性蜂窩組炎2.高度耐藥菌如MRSA、萬古霉素+鏈霉素耐藥的糞(屎)腸球菌歐洲腹腔感染指南1.推薦替加環(huán)素治療繼發(fā)性腹膜炎、社區(qū)獲得性彌散性腹膜炎和醫(yī)源性手術(shù)/創(chuàng)傷/干預后彌散性腹膜炎2.推薦替加環(huán)素治療耐藥菌：MRSA、VRE、產(chǎn)ESBL、KPC、不動桿菌屬亞洲HAP診療專家共識MDR菌感染治療推薦：1.MRSA推薦替加環(huán)素或利奈唑胺2.MDR鮑曼不動桿菌推薦多粘菌素或替加環(huán)素+/頭孢哌酮舒巴坦3.產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯/大腸埃希菌推薦替加環(huán)素或碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識推薦替加環(huán)素為鮑曼不動桿菌感染治療常用抗菌藥物，但是常需要根據(jù)藥敏結(jié)果選用，還需與其他藥物聯(lián)合使用耐萬古霉素腸球菌感染防治專家共識腹腔感染：1.對萬古霉素和替考拉寧均耐藥的感染推薦替加環(huán)素作為治療用藥2.對萬古霉素耐藥而對替考拉寧敏感或部分敏感腸球菌感染推薦替加環(huán)素為治療用藥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染與防治專家共識1.考慮存在混合感染,且MRSA為主要病原體,可以單獨應(yīng)用替加環(huán)素治療2.替加環(huán)素單用或者聯(lián)合利福平對骨和關(guān)節(jié)感染治療有效國內(nèi)外指南明確推薦替加環(huán)素為耐藥菌感染常用藥物耐藥菌診治與防控專家共識和指南指南或共識推薦情況44版熱病-31抗菌藥物超說明書用法專家共識：替加環(huán)素超適應(yīng)癥及超劑量應(yīng)用中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會抗菌藥物超說明書用法專家共識（2015）31抗菌藥物超說明書用法專家共識：替加環(huán)素超適應(yīng)癥及超劑量應(yīng)一耐藥背景二替加環(huán)素-對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇三天解?注射用替加環(huán)素（醫(yī)學講座培訓課件）一耐藥背景二替加環(huán)素-對抗多重耐藥菌的更優(yōu)選擇三天解?注射用天解-基本信息[通用名稱]注射用替加環(huán)素[商品名稱]天解?[適應(yīng)癥]復雜性腹腔感染(cIAI)、復雜性皮膚和

軟組織感染(cSSTI)、社區(qū)獲得性細菌

性肺炎(CAP)[規(guī)格]50mg,1瓶/盒，橙色凍干塊狀物或粉末（醫(yī)學講座培訓課件）（醫(yī)學講座培訓課件）（醫(yī)學講座培訓課件）天解-基本信息[通用名稱]注射用替加環(huán)素（醫(yī)學講座培訓課件天解-用法用量[用法用量]每日2次，每次1支(50mg)，首次2支(100mg)靜脈注射，推薦給藥方案為首劑100mg,然后每12小50mg。替加環(huán)素的靜脈滴注時間應(yīng)該每12小時給藥一次，每次約30~60min重度肝功能損害患者，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后每12小時25mg，并監(jiān)測治療反應(yīng)腎功能損害或接受血液透析患者無需對天解進行劑量調(diào)整替加環(huán)素在18歲以上患者中無需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量（醫(yī)學講座培訓課件）天解-用法用量[用法用量]（醫(yī)學講座培訓課件）相對保留時間雜質(zhì)峰%（歸一化）100701100702100703D434710.33（雜質(zhì)A；9-氨基米諾環(huán)素）0.020.020.020.020.49（差向異構(gòu)體）0.320.300.