臨床培訓201508廣州 陳亭亭

體外診斷試劑及

儀器臨床評價要求

解析2015年8月廣州1

一新舊法規(guī)對于臨床試驗要求的變化二三新舊法規(guī)過渡期臨床試驗如何開展臨床試驗資料和咨詢常見問題新法規(guī)體系下臨床試驗的具體要求（指導原則）

主要問題新法規(guī)對IVD產品臨床試驗要求的變化內容原法規(guī)要求新法規(guī)要求時間注冊檢測與臨床試驗無順序要求注冊檢驗合格的方可進行臨床試驗機構省級醫(yī)療衛(wèi)生單位取得資質的臨床試驗機構協(xié)議需要提交不需提交簽章臨床試驗主管部門臨床試驗機構倫理可免倫理，出具聲明須經(jīng)倫理委員會同意，可經(jīng)同意后免于知情同意備案無需需備案增加消費者個人自行使用的IVD應進行說明書認知能力的評價3新舊法規(guī)過渡期臨床試驗如何開展食品藥品監(jiān)管總局關于實施《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊管理辦法》有關事項的通知（食藥監(jiān)械管[2014]144號）4新舊法規(guī)過渡期臨床試驗如何開展機構仍執(zhí)行省級醫(yī)療衛(wèi)生機構。**特殊使用目的的產品備案申請人所在省級食藥監(jiān)局倫理省級醫(yī)療衛(wèi)生機構均需出具倫理委員會書面意見；特殊情況機構出具無倫理委員會的說明及對臨床試驗倫理審查的意見時間10月1日前簽訂臨床試驗協(xié)議（1家），倫理、注冊檢驗時間等要求、提交形式提交協(xié)議。5臨床試驗校準品、質控品不需要提供臨床試驗資料舉例：電極法的血氣檢測用校準品、參比液參比液（需做臨床）組成：含定量的離子成分。用途：用于檢測樣本中血氣項目。組成：含定量的離子成分。用途：用于血氣項目檢測時校準曲線的建立。校準品6三臨床試驗資料和咨詢常見問題新法規(guī)體系下臨床試驗的具體要求（指導原則）7臨床試驗常見問題指導原則如何合理開展臨床試驗8臨床試驗資料常見問題40份14年受理的書面發(fā)補資料—36份涉及臨床試驗發(fā)補發(fā)補內容數(shù)量主要問題臨床機構3機構資質樣本類型6與聲稱不符、缺少同源比對對比試劑選擇9無可比性或不合理報告附件14缺少資料、數(shù)據(jù)表內容缺失病例選擇23數(shù)量、范圍、年齡因素等結果分析11多項結果未分別統(tǒng)計等9指導原則的主要內容概述概念范圍臨床試驗基本原則倫理學要求臨床前要求臨床試驗設計原則方案試驗方法樣本量簽章要求臨床試驗報告撰寫首篇正文內容和報告格式附件名詞解釋試驗用體外診斷試劑臨床試驗方案……10臨床試驗概念體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。11范圍指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。申請人應根據(jù)產品特點及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案。12倫理學要求臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則,必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。13基本要求受試者的權益、安全和健康必須高于科學和社會利益。為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。臨床前研究結果支持進行臨床試驗。14臨床試驗機構第三類體外診斷試劑---不少于3家（含3家）第二類體外診斷試劑---不少于2家（含2家）體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質認可。15臨床試驗機構申請人應根據(jù)產品特點及其預期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專業(yè)技術人員及儀器設備，并能夠確保該項試驗的實施。16臨床試驗機構常見問題：17臨床試驗人員的要求

在臨床試驗前和過程中申請人應當：制定文件明確各方的職責分工；與各臨床試驗機構協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗方案；按照臨床試驗方案組織制定標準操作規(guī)程；組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案；和試驗用體外診斷試劑使用的培訓；在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗。18臨床試驗人員的要求在臨床試驗過程中，申請人應考慮吸收流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等方面專業(yè)人員（或知識），以保證臨床試驗科學、合理地開展。19臨床試驗方案評價方法數(shù)據(jù)處理與記錄保存

臨床試驗涉及的倫理問題和說明，知情同意書其他需要說明的內容一般信息（產品、時間、人員、申請人）試驗目的試驗設計臨床試驗的背景資料統(tǒng)計方法對臨床試驗方案修正的規(guī)定科學合理20方案設計21臨床試驗方案方案常見問題：重視報告，忽略方案22臨床試驗方案各臨床機構方案應該一致，所選參比試劑復核方式應一致。各臨床機構臨床病例應均勻分布、醫(yī)學決策水平附近應滿足一定比例。23試驗方法--新研制體外診斷試劑的臨床試驗

選擇適當?shù)氖茉囌?，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較?！敖饦藴省钡拇_定?！敖饦藴省笔侵冈诂F(xiàn)有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的“金標準”有組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結論及臨床常用的其他確認方法等。

24試驗方法--新研制體外診斷試劑的臨床試驗對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預后判斷等用途的體外診斷試劑，在進行與“金標準”的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。25試驗方法--新研制體外診斷試劑的臨床試驗受試者的選擇受試者應包括兩組：一組是用“金標準”確定為有某病的病例組，另一組是經(jīng)“金標準”確定或有臨床證據(jù)證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。26試驗方法--新研制體外診斷試劑的臨床試驗同步盲法測試：病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測將檢測結果與“金標準”判定的結果進行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與“金標準”判斷結果符合或差異程度的統(tǒng)計學指標，對試驗用體外診斷試劑進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結果時--盲法27試驗方法--新研制體外診斷試劑的臨床試驗關于盲法例：減少偏倚的方法強調：試驗分組：隨機。盲法：單盲：病人不知進入的是治療組還是對照組。（帶來研究者的主觀偏倚）

雙盲：病人和研究者均不知√應在方案中描述設盲方法統(tǒng)計分析完成后——揭盲盲法實施困難，則采取手段使偏倚降到最小。如：統(tǒng)一數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計28試驗方法--新研制體外診斷試劑的臨床試驗研究者檢測被考核試劑時應不知對照試劑檢測結果及樣本任何臨床信息（臨床背景、診斷等），避免受到臨床提示及對照試劑結果提示。方法：樣本編號，單獨測試被考核試劑與對照試劑，而不是同時。分別搜集結果，最后匯總統(tǒng)計，并結合臨床信息。29試驗方法--新研制體外診斷試劑的臨床試驗舉例：新腫瘤標志物檢測試劑的臨床研究30試驗方法--“已有同品種批準上市”產品選擇已上市產品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品等效。31試驗方法--“已有同品種批準上市”產品對比試劑的選擇。已上市產品目前臨床普遍認為質量較好的同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，以便對試驗結果進行科學的分析。32試驗方法--“已有同品種批準上市”產品對比試劑選擇常見問題33試驗方法--“已有同品種批準上市”產品對比試劑的選擇例：摘自EP9-A2具有比待測方法更好的精密度；可能的情況下，不受已知干擾物質的干擾；使用與待評方法相同的單位；可能的情況下，與標準品或參考方法有已知的相對偏倚（可溯源）參比方法的范圍應至少與待評方法范圍相同，以便在分析范圍內可比較。34試驗方法--“已有同品種批準上市”產品對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用“金標準”或其他合理的方法（與原指導原則區(qū)別）進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。35試驗方法—病例的選擇受試者的選擇病例組應包括該病種的不同病例：如：癥狀典型和非典型的

病程早、中、晚期的

病情輕、中、重型的

不同性別、不同年齡層次的等對照組應包括：確定無該病的患者

易與本病相混淆疾病的病例。36試驗方法-病例的選擇常見問題37試驗方法-病例的選擇舉例：腫瘤標志物檢測試劑的臨床試驗38試驗方法-病例的選擇舉例：乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑39試驗方法--變更申請中涉及的產品臨床試驗方法根據(jù)變更情況可能對產品性能帶來的影響，采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行對比試驗，證明變更后產品與對比試驗產品等效。40試驗方法--關于進口注冊產品臨床試驗方法

對于進口注冊產品，應考慮不同國家或者地區(qū)的流行病學背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區(qū)間等諸多因素，在中國境內進行具有針對性的臨床試驗。41臨床試驗樣本量應根據(jù)產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統(tǒng)計學要求。各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。罕見病及用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。42臨床試驗樣本量--一般要求

第三類產品：總樣本數(shù)至少為1000例。第二類產品：總樣本數(shù)至少為200例。43臨床試驗樣本量--特殊要求

1231.采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：總樣本數(shù)至少為500例。乙型肝炎病毒核酸檢測試劑盒（熒光PCR法）2.與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關的體外診斷試劑：總樣本數(shù)至少為500例。

嗎啡檢測試劑盒（膠體金法）3.流式細胞儀配套用體外診斷試劑:總樣本數(shù)至少為500例。

CD13檢測試劑（流式細胞法）44臨床試驗樣本量--特殊要求

4.免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，總樣本數(shù)至少為1000例;（Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等；其他全新標記物，具有新的臨床意義。）臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測、預后相關的標志物,總樣本數(shù)至少為500例。（Ki67、CK5/6等）445臨床試驗樣本量--特殊要求5.用于血型檢測相關的體外診斷試劑:總樣本數(shù)至少為3000例。

（血型定型、抗體篩查、抗體鑒定、血小板抗體篩查、交叉配血、抗人球蛋白試劑、凝聚胺試劑等）6.新研制體外診斷試劑產品的臨床試驗樣本量要求同第三類產品（1000例）。5646臨床試驗樣本量--特殊要求

7.變更事項相關的臨床試驗:變更要求中涉及臨床的事項：747臨床試驗樣本量--特殊要求變更事項相關的臨床試驗:涉及產品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，第三類產品總樣本數(shù)至少為200例，第二類產品總樣本數(shù)至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據(jù)產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。48臨床試驗樣本量--特殊要求舉例：變更事項臨床49臨床試驗樣本量--特殊要求

8.國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定發(fā)布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數(shù)有規(guī)定的，應參照相應指導原則確定樣本數(shù)。8舉例50舉例1.病原體特異性IgM定性檢測試劑

有同類上市30例感染急性期比對（金標準）：病原體分離培養(yǎng)/動態(tài)監(jiān)測2份或以上血清IgG4倍升高/病原體核酸或抗原檢測無同類上市

采用金標準比對

51舉例2.HIV檢測試劑盒

方法例數(shù)陽性樣本干擾第三代發(fā)光類試劑至少1000HIV-1400例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。經(jīng)過全面驗證的陽轉血清至少5套。類風濕因子（RF+）,HIV相關病毒，孕婦樣本等。第四代發(fā)光類試劑至少1000HIV-1400例，對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。經(jīng)過全面驗證的陽轉血清盤至少10套。至少10份單獨抗原陽性樣本。類風濕因子（RF+）,HIV相關病毒，孕婦樣本等。核酸檢測(NAT)（定量）至少500HIV-1450例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應具有統(tǒng)計學意義。抗病毒治療藥物、HIV相關病毒。核酸檢測(NAT)（定性）至少500HIV-1300例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應具有統(tǒng)計學意義?？共《局委熕幬?、HIV相關病毒。免疫印記（WB）至少1000HIV抗體初篩陽性600例，其中確診病例不少于80%。對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。類風濕因子（RF+）,相關病毒。膠體金類至少1000HIV-1400例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。類風濕因子（RF+）,相關病毒，孕婦樣本等?；蚰退幫蛔冎辽?00HIV-1450例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應具有統(tǒng)計學意義。蛋白酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少100例。逆轉錄酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少300例?？共《局委熕幬?、相關病毒。52已發(fā)布及正在進行的IVD指導原則腫瘤標志物定量檢測試劑流感病毒核酸、抗原檢測試劑流式細胞儀配套用檢測試劑HIV臨床研究HBV核酸檢測試劑病毒特異性IgM抗體檢測Torch類抗體檢測試劑藥物濫用檢測試劑腫瘤突變基因檢測試劑雌激素和孕激素受體（免疫組化）檢測試劑HBV基因分型檢測試劑HCV核酸檢測試劑過敏原特異性IgE檢測試劑結核分枝桿菌復合群核酸檢測試劑HPV基因分型檢測試劑人紅細胞反定型試劑53說明包含不同包裝規(guī)格時，可只采用一個包裝規(guī)格的產品進行臨床試驗。（不同包裝規(guī)格的不同情況）

產品包含不同適用機型時，臨床試驗不需對不同機型進行驗證。54臨床試驗方案簽章要求

由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章。

55臨床試驗方案的修改一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。56關于臨床試驗報告的撰寫

各臨床試驗機構完成臨床試驗報告；申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。57關于臨床試驗報告的撰寫（一）首篇1．封面標題包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。2．目錄

3．研究摘要4．試驗研究人員5．縮略語

58關于臨床試驗報告的撰寫（二）正文內容和報告格式1．基本內容2．有關臨床試驗中特別情況的說明3．附件采用的其他試驗方法或診斷試劑基本信息：說明書（翻譯件）、批準情況等所有試驗數(shù)據(jù)：操作者、復核者簽字，機構章（封面及騎縫）參考文獻（翻譯件）研究者簡歷其他情況說明59關于臨床試驗報告的撰寫1．基本內容包含引言研究目的試驗管理試驗設計臨床試驗結果及分析討論和結論60關于臨床試驗報告的撰寫引言

背景情況簡介（特別對于新產品）：（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等；（4）國內、外已批準上市產品的應用現(xiàn)狀等。61關于臨床試驗報告的撰寫試驗管理

管理結構：主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問題及其處理措施等。62關于臨床試驗報告的撰寫試驗設計試驗總體設計及方案的描述。

清晰簡潔圖表試驗設計及試驗方法選擇。

63關于臨床試驗報告的撰寫試驗設計中包括的內容：（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。（2）樣本選擇依據(jù)、入選標準、排除標準和剔除標準。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）“金標準”或對比試劑的確立。（5）臨床試驗用所有產品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。（6）質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。（7）臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法。（8）試驗過程中方案的修改。注：應包括預實驗的相關情況64關于臨床試驗報告的撰寫臨床試驗結果及分析如果使用不同疾病臨床病例（病程、分級），則需對不同病例（病程、分級）例數(shù)進行統(tǒng)計、必要時進行分析。65關于臨床試驗報告的撰寫討論和結論不符結果產生的原因，采取的措施（復測與否、或金標準驗證），驗證后的結果統(tǒng)計、仍然不符的原因等等。驗證后應單獨統(tǒng)計，勿與之前結果合并。66關于臨床試驗報告的撰寫統(tǒng)計學分析基本要求（一）定性分析（金標準）四格表金標準被考核試劑陽性陰性合計陽性a（真陽性）b（假陽性）a+b陰性c（假陰性）d（真陰性）c+d合計a+cb+dn（a+b+c+d）67關于臨床試驗報告的撰寫敏感度：aa+c特異度：db+d

總符合率：a+da+b+c+d報告95%置信區(qū)間(CI,confidenceinterval)eg.特異度91%（95%CI：85%~94%）誤診率漏診率陽性預測值陰性預測值68關于臨床試驗報告的撰寫對比試驗四格表對比試劑被考核試劑陽性陰性合計陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+dn（a+b+c+d）69關于臨床試驗報告的撰寫陽性符合率：aa+c陰性符合率：db+d

總符合率：a+da+b+c+d報告95%置信區(qū)間70關于臨床試驗報告的撰寫除了進行四格表統(tǒng)計還需進行統(tǒng)計學檢驗：可使用SPSS統(tǒng)計軟件配對卡方：說