PDSS1基因突變所致原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥1例

中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫 病例報(bào)告張慧瓊石港安唐志豪曾小璐南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院收稿日期2023-08-09本文編輯田啟航摘要病史摘要患兒，女性，1歲，以感音神經(jīng)性耳聾、肺動(dòng)脈高壓、生長發(fā)育遲緩、代謝性酸中毒、激素耐藥型腎病綜合征為臨床表型。中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫癥狀體征體格檢查：面色稍蒼白，顏面部水腫，心音低鈍，雙下肢凹陷性水腫，四肢指/趾端紅。四肢肌張力低下。診斷方法全外顯子組測序顯示PDSS1基因5號(hào)外顯子c.350C>G(p.Ser117Ter)、c.413C>T(p.Pro138Leu)復(fù)合雜合突變，ACMG評(píng)級(jí)：可能致病。診斷為PDSS1基因復(fù)合雜合突變所致原先性輔酶Q10缺乏癥。治療方法予大劑量輔酶Q10口服、呼吸支持、CRRT脫水等營養(yǎng)支持治療，患兒仍持續(xù)水腫、少尿伴呼吸困難。臨床轉(zhuǎn)歸經(jīng)積極支持治療患兒仍氣促、少尿、全身水腫，每日尿量30-50ml。因經(jīng)濟(jì)原因，家屬要求自動(dòng)出院。患兒出院后不久死亡。適合閱讀人群兒科；遺傳內(nèi)分泌科關(guān)鍵詞原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥；輔酶Q10;PDSS1基因；感音神經(jīng)性耳聾；腎病綜合征原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥(PrimaryCoenzymeQ10deficiency)是一類罕見的線粒體呼吸鏈紊亂、常染色體隱性遺傳病，系輔酶Q10生物合成過程中關(guān)鍵酶的編碼基因發(fā)生突變所致。通常與神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肌肉、腎臟等多系統(tǒng)受累相關(guān)[]。其臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，分為五種不同的表型：腦肌病、小腦共濟(jì)失調(diào)、嚴(yán)重的嬰兒多系統(tǒng)疾病、激素耐藥性腎病綜合征(steroid-resistantnephroticsyndrome,SRNS)和孤立性肌病[2]常見的表現(xiàn)，呈SRNS,可孤立發(fā)病，亦可同時(shí)伴有其他系統(tǒng)受累。如果不補(bǔ)充大劑量輔酶Q10治療，通常進(jìn)展至終末期腎病。因此早期識(shí)別及時(shí)治療可改善預(yù)后。目前國內(nèi)未見PDSS1基因突變所致相關(guān)報(bào)道，現(xiàn)回顧性分析廣東省人民醫(yī)院收治的1例PDSS1基因復(fù)合雜合突變所致原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥患兒的臨床資料，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。本研究通過廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，倫理號(hào)KY2023-508-01?；純?，女性，1歲，因"反復(fù)顏面及雙下肢水腫2個(gè)月余"于2023年5月23日收入廣東省人民醫(yī)院兒科?；純?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，逐漸出現(xiàn)顏面部、腹部水腫，可自行緩解及反復(fù)出現(xiàn)，伴呼吸急促，無發(fā)熱、發(fā)紺、抽搐，無皮疹及關(guān)節(jié)腫痛。于貴州省人民醫(yī)院就診，診斷"肺動(dòng)脈高壓極重度、水腫查因、支氣管炎、右心衰竭?",予呋塞米靜推減輕心臟負(fù)荷，建議轉(zhuǎn)至兒童重癥監(jiān)護(hù)室住院治療，家屬拒絕。為進(jìn)一步診治，自行至廣東省人民醫(yī)院急診就診，擬"水腫(查因)"收入院?；純鹤云鸩∫詠?，生長發(fā)育遲緩，精神食欲欠佳，體重增長緩慢，大小便正常。既往史：患兒生后雙耳聽力未通過，6月齡確診感音神經(jīng)性耳聾，未予治療。個(gè)人史：第3胎，妊娠37周順產(chǎn)娩出，出生體重3000g,身長48cm,母孕期正常。生長發(fā)育較同齡兒童落后，6月抬頭，9月會(huì)坐，12月扶站，現(xiàn)未會(huì)走、未會(huì)說話，出牙1顆。否認(rèn)家族中類似癥狀病史及遺傳病史。體格檢查：T37℃,P107次/min,R27次/min,BP90/65mmHg(1mmHg=0.1kPakg身高68cm。神清，面色稍蒼白，顏面部水腫，淺表淋巴結(jié)無腫大。前囟已閉，呼吸平順，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。心音低鈍，心律齊，未聞及心包摩擦音。腹部膨隆，未觸及包塊，肝臟、脾臟肋下無觸及，腸鳴音4次/min,無氣過水聲。雙下肢凹陷性水腫，無杵狀指，四肢指/趾端紅。四肢肌張力低下，病理反射未引出。入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)白細(xì)胞26.42×109/L(參考范圍：5.00~12.00×109/L,以下同),血紅蛋白108g/L(105~145g/L),血小板802×10?/L(140~440×109/L);尿常規(guī)尿蛋白4+;尿蛋白肌酐比27870.03mg/gCr(0.00~100.00mg/gCr);血生化：白蛋白21.36g/L(40.00~55.00g/L),尿素氮13.49mmol/L(1.80~6.40mmol/L),肌酐46.69umol/L(41.00~81.00umol/L),總膽固醇15.76mmol/L(0.00~6.22mmol/L),甘油三酯8.37mmol/L(0.00~1.70mmol/L),血乳酸波動(dòng)在3.9~6.8mmol/L(0.6~2.2mmol/L),碳酸氫鹽mL/min·1.73m2);體液免疫指標(biāo)：免疫球蛋白G2.18g/L(4.53~9.16g/L),免疫球蛋白A1.92g/L(0.20~1.00g/L),免疫球蛋白M3.09g/L(0.19~1.46g/L)補(bǔ)體C3、C4未見異常；凝血指標(biāo)：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.90(0.95~1.15INR),凝血酶原時(shí)間測定12.00s(12.0~14.6s),活化部分凝血活酶時(shí)間36.7s(30.0~45.0s),血漿纖維蛋白原含量5.54g/L(1.90~4.00g/L),D-二聚體1670ng/ml(0ngml前體3087pg/ml(0.0~125.0pg/ml),肌鈣蛋白T10.7pg/ml(0.0~14.0pg/ml);自身抗體、術(shù)前四項(xiàng)均陰性。心臟彩超提示：室間隔厚度7.8mm,左室后壁厚度8.0mm,右室前壁厚度6mm,估測肺動(dòng)脈壓力45mmHg,提示左、右室心肌增厚，左室明顯，三尖瓣返流(中度),二尖瓣返流(輕度),肺動(dòng)脈高壓(輕度)。腎臟B超：雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，雙腎集合系統(tǒng)分離。腦干聽覺反應(yīng)檢查：1雙耳100dBnHLClick刺激聲未引出分化的I波、Ⅲ波、V波。2雙耳反應(yīng)閾值>100dBnHL。串聯(lián)質(zhì)譜法血液氨基酸、游離肉堿及?；鈮A譜、氣相色譜質(zhì)譜法尿有機(jī)酸譜未見明顯異常。全外顯子組測序顯示PDSS1基因5號(hào)外顯子c.350C>G(p.Ser117Ter)、c.413C>T(pProlLeuACMGAB三、診斷與鑒別診斷患兒嬰兒期起病，表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，伴感音神經(jīng)性耳聾、生長發(fā)育落后、心臟受累、代謝性酸中毒及大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥、水腫等腎病綜合征表現(xiàn)，腎臟損害尤為突出，呈SRNS,臨床高度懷疑遺傳代謝性疾病。進(jìn)一步完善血、G(p.Ser117Ter)、c.413C>T(p.Prol38Leu)復(fù)合雜合突變。本病需與原發(fā)性腎病綜合征及繼發(fā)于中毒、全身性疾病的腎病綜合征鑒別?；純翰〕讨蟹裾J(rèn)藥物、毒物中毒病史，無皮疹及關(guān)節(jié)腫痛，自身抗體、乙肝病毒檢測均陰性，不支持中毒、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果證實(shí)PDSS1基因復(fù)合雜合突變是導(dǎo)致患兒發(fā)病的致病性變異。最終診斷：1.原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥；2.繼發(fā)性腎病綜合征；3.肺動(dòng)脈高壓；4.感音神經(jīng)性耳聾；5.生長發(fā)育中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫遲緩。患兒經(jīng)足量激素(2mg/kg`d)治療4周癥狀未見好轉(zhuǎn)，考慮SRNS,結(jié)合其臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果診斷原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥。予減停激素，大劑量輔酶Q10口服(30mg/kg`d)?；純喝硭[逐漸加重，進(jìn)食差，出現(xiàn)氣促，心率減慢，予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，多巴胺強(qiáng)心、卡托普利擴(kuò)管，提高膠體滲透壓及呋塞米+托拉塞米聯(lián)合利尿下患兒尿量仍持續(xù)減少，予CRRT血液濾過治療(脫水1000ml/d)?；純航?jīng)積極支持治療仍呼吸急促、全身水腫、少尿，每日尿量30~50ml,需CRRT持續(xù)超濾治療。家屬因經(jīng)濟(jì)原因，要求自動(dòng)出院。隨訪：患兒出院數(shù)天后死亡。原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥是一種由線粒體功能障礙引起的常染色體隱性遺傳性疾病，好發(fā)于兒童。輔酶Q10是線粒體內(nèi)膜的重要成分，是呼吸鏈電子傳遞的主要載體，在人類線粒體呼吸鏈能量代謝、核酸合成代謝和氧自由基代謝中發(fā)揮重要作用。輔酶Q10的相關(guān)基因突變主要包括PDSS1、PDSS2、COQ2、COQ4、COQ5、COQ6、COQ7、COQ9、COQSA/ADCK3、COQSB/ADCK4,其中5種基因(COQ2、COQ6、PDSS1、PDSS2和COQSB/ADCK4)變異可累及腎臟引起SRNS[3-4]。此類SRNS對(duì)于糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療反應(yīng)欠佳，治療有一定療效。PDSS1基因位于染色體10p12.1,與PDSS2基因共同編碼十異戊二烯二磷酸合成酶的亞單位，是輔酶Q10合成通路上的第一個(gè)酶。目前有關(guān)PDSS1基因變異報(bào)道較罕見，國外報(bào)道來自同個(gè)家族的2例患兒均存在PDSS1基因突變，臨床表現(xiàn)為輕度智力障礙、小頭畸形、心臟瓣膜病變、輕度乳酸酸中毒、周圍神經(jīng)病變和視神經(jīng)萎縮，無腎臟受累[3]。FrancescaN等[5]報(bào)道2例PDSS1基因純合突變姐妹表現(xiàn)為感音神經(jīng)性耳聾伴視神經(jīng)萎縮，均無腎臟受累。曾有文獻(xiàn)報(bào)道1例PDSS1基因變異累及腎臟，6月齡前出現(xiàn)腎病綜合征伴發(fā)育遲緩，迅速進(jìn)展至腎衰竭，16月齡死亡[6]。本例患兒嬰兒期起病，出生后不久即確診感音神經(jīng)性耳聾，伴生長發(fā)育落后、肺動(dòng)脈高壓、代謝性酸中毒及繼發(fā)SRNS,臨床高度懷疑遺傳代謝性疾病。進(jìn)一步全外顯子測序結(jié)果合雜合突變，前者為未曾報(bào)道的新發(fā)突變。PDSS1基因c.350C>G(p.Ser117Ter)和c.413C>T(p.Prol38Leu)兩個(gè)突變在正常人群數(shù)據(jù)庫中頻率極低，屬于罕見變異，通過多種蛋白功能預(yù)測軟件等預(yù)測上述2個(gè)突變結(jié)果均為有害，提示上述兩個(gè)突變會(huì)影響蛋白功能，致病可能性大。經(jīng)過家系分析，上述復(fù)合雜合突變分別遺傳自父母，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果表明PDSS1基因復(fù)合雜合變異是導(dǎo)致患兒發(fā)病的致病性變異，提示該患兒為PDSS1基因復(fù)合雜合變異所致原發(fā)性輔酶Q10缺乏綜合征。本例患兒表現(xiàn)為SRNS,遺憾的是因病情進(jìn)展迅速未能行腎臟病理檢查。有作者研究報(bào)道原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥患者繼發(fā)腎病綜合征，發(fā)病年glomerulosclerosis,FSGS)[7]。國外報(bào)道同時(shí)具有FSGS及感音神經(jīng)性耳聾兩種表型的患兒其基因突變可能與PDSS2、COQ2和COQ6有關(guān)[8]。原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥是目前唯一可治療的線粒體疾病，部分患者對(duì)口服補(bǔ)充輔酶Q10反應(yīng)良好。其進(jìn)展率和組織受累率各不相同，取決于所涉及的基因和輔酶Q10缺乏癥的嚴(yán)重程度。研究表明所有被診斷為原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥的患者都應(yīng)該早期和終身補(bǔ)充輔酶Q10,以減緩腎臟疾病的進(jìn)展，防止其他器官的進(jìn)一步損害[9]。其對(duì)腎臟的保護(hù)機(jī)制可能通過增加硫醌氧化還原酶(sulfidequinoneoxido-reductase,SQOR)水平改善H?S氧化通路，從而防止腎功能衰竭有關(guān)[10]。目前輔酶Q10治療劑量尚無共識(shí)，推薦給予大劑量輔酶Q10 (15-30mg/kg/d)口服可延緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肌肉癥狀的進(jìn)展[1],但對(duì)嚴(yán)重神經(jīng)和 (或)腎臟損害不能逆轉(zhuǎn)，對(duì)感音神經(jīng)性耳聾的治療作用不大[12]。國外報(bào)道1例PDSS1雙等位基因突變所致的原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥患兒表現(xiàn)為線粒體腦病伴肺動(dòng)脈高壓、慢性遠(yuǎn)端指骨紅斑，補(bǔ)充大劑量輔酶Q10對(duì)控制疾病進(jìn)展無效，患者在3歲時(shí)死于進(jìn)行性多系統(tǒng)疾病[13]。本例患兒同樣是嬰兒期起病，表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，腎臟病變尤為突出，予大劑量口服輔酶Q10治療后病情并沒有明顯好轉(zhuǎn)，放棄治療后死亡，考慮與其診斷及治療延遲出現(xiàn)不可逆的腎臟損害有關(guān)。綜上，PDSS1基因突變所致原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥報(bào)道罕見，腎臟受累是其不常見表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為嬰兒期蛋白尿，呈SRNS,基因檢測是其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。早期識(shí)別、及時(shí)合理治療對(duì)改善患兒癥狀及預(yù)后非常關(guān)鍵。對(duì)嬰幼兒時(shí)期起病表現(xiàn)為不明原因的SRNS,同時(shí)合并心臟受累、感音神經(jīng)性耳聾等腎外表現(xiàn)的患者，應(yīng)高度懷疑此病，需積極行基因檢測確診。早期識(shí)別、及時(shí)治療可避免長期激素及免疫抑制劑的使用及其帶來的藥物不良反應(yīng)，對(duì)提高中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫 ChineseMedicalCaseRepositoryCHINESEMEDICALCASEREPOSITORY2023,5:e02339患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后有重要意義。利益沖突聲明所有作者均聲明本研究不存在利益沖突Metab,2018,123(3):289DOIymgmeGeneReviewsInternetUniversityofhtps://www.ncbi.nlm.nihgovbooksopticatrophyandsensori