ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述

ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述高霞ICH概況及組織機構(gòu)ICH職責(zé)和工作程序ICH成立的背景ICH指導(dǎo)原則介紹一、成立背景隨著制藥工業(yè)趨向國際化并尋找新的全球市場，各國藥品注冊的技術(shù)要求不同，以至使制藥行業(yè)要在國際市場銷售一個藥品，需要長時間和昂貴的多次重復(fù)試驗和重復(fù)申報，導(dǎo)致新藥研究和開發(fā)的費用逐年提高，醫(yī)療費用也逐年上升。因此，為了降低藥價并使新藥能早日用于治療病人，各國政府紛紛將“新藥申報技術(shù)要求的合理化和一致化”的問題提到議事日程上來了。1990年4月歐洲制藥工業(yè)聯(lián)合會（EFPIA）在布魯塞爾召開由三方注冊部門和工業(yè)部門參加的國際會議，討論了ICH異議和任務(wù)，成立了ICH指導(dǎo)委員會。會議決定每兩年召開一次ICH會議，由三方輪流主辦。二、概況ICH的全文是人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會，它是由歐洲聯(lián)盟、美國和日本三方的藥品管理部門和生產(chǎn)部門組成，六個參加單位分別為：歐盟；歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會；日本厚生??；日本制藥工業(yè)協(xié)會；美國食品與藥品管理局；美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會。此外，世界衛(wèi)生組織、歐洲自由貿(mào)易區(qū)和加拿大衛(wèi)生保健局作為觀察員；國際制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會作為制藥工業(yè)的保護傘組織參加協(xié)調(diào)。ICH秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦IFPMA總部。三、組織機構(gòu)

ICH由指導(dǎo)委員會、專家工作組和秘書處組成。指導(dǎo)委員會共有14名成員，由六個參加單位和IFPMA各派兩名代表組成。指導(dǎo)委員會主要領(lǐng)導(dǎo)ICH會議并協(xié)調(diào)工作進展。每年召開2-3次會議，分別由主辦國管理部門的代表主持會議，三個觀察員組織可分別排1名代表列席指導(dǎo)委員會會議。指導(dǎo)委員會對2和4兩個關(guān)鍵階段進行討論，做出決定。專家工作組是指導(dǎo)委員會的技術(shù)顧問，六個主辦單位對每個起草文件的專題派若干專家參加，其中一名任專題組長，負(fù)責(zé)該專題的工作。秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦IFPMA總部。主要負(fù)責(zé)指導(dǎo)委員會及專家工作組會議的準(zhǔn)備工作和有關(guān)文件的起草，并負(fù)責(zé)與各組的協(xié)調(diào)員聯(lián)系，以保證將討論的文件按時發(fā)送到有關(guān)人員。四、職責(zé)（1）對在歐盟、美國和日本注冊產(chǎn)品的技術(shù)要求中存在的不同點，創(chuàng)造注冊部門與制藥部門對話的場所，以便更及時將新藥推向市場，使病人得到及時治療；（2）監(jiān)測和更新已協(xié)調(diào)一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成員國的研究開發(fā)數(shù)據(jù)；（3）隨著新技術(shù)進展和新治療方法應(yīng)用，選擇一些課題及時協(xié)調(diào)，以避免今后技術(shù)文件產(chǎn)生分歧；（4）推動新技術(shù)新方法替代現(xiàn)有文件的技術(shù)和方法，在不影響安全性的情況下，節(jié)省受試病人、動物和其他資源；（5）鼓勵已協(xié)調(diào)技術(shù)文件的分發(fā)、交流和應(yīng)用，以達(dá)到共同標(biāo)準(zhǔn)的貫徹。五、工作程序階段1：EWG技術(shù)討論階段2：達(dá)成共識階段3：正式協(xié)商階段4：最后文件階段5：付諸實施六、ICH指導(dǎo)原則概述4個方面安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗），以“S”表示，現(xiàn)已制定10個主題。質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗證、雜質(zhì)、規(guī)格等），以“Q”表示，現(xiàn)已制定11個主題。有效性（Efficacy，包括臨床試驗中的設(shè)計、研究報告、GCP等），以“E”表示，現(xiàn)已制定16個主題。綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語、管理通訊等），以“M”表示，現(xiàn)已制定8個主題。ICH指導(dǎo)原則：質(zhì)量穩(wěn)定性藥典標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量體系驗證雜質(zhì)生物技術(shù)GMP藥品研發(fā)風(fēng)險管理原料研發(fā)生產(chǎn)Q1穩(wěn)定性新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗新劑型的穩(wěn)定性試驗新原料藥和制劑的括號設(shè)計法和矩陣設(shè)計法穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價氣候帶Ⅲ和Ⅳ注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)Q1穩(wěn)定性穩(wěn)定性試驗的目的：提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質(zhì)量隨時間變化的情況，并由此建立原料藥和再試驗期或制劑的貨架壽命期以及推薦的儲存條件。Q1A新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗原料藥：強制破壞試驗、批的選擇、包裝容器、規(guī)范、試驗頻率、放置條件、穩(wěn)定性承諾、評價、說明書/標(biāo)簽。制劑：光穩(wěn)定性試驗、批的選擇、包裝容器、規(guī)范、試驗頻率、放置條件、穩(wěn)定性承諾、評價、說明書/標(biāo)簽。Q1B新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗?zāi)康模鹤C明光照不會引起不可接受的變化選擇一批樣品，在規(guī)定的光源下，使樣品暴露在總照度不低于1.2×106，近紫外能量不低于200W.hr/m2的光源下，在原料藥和制劑之間進行直接比較。注意：為了避免熱量對樣品的影響，應(yīng)同時進行對照，取同樣的樣品，遮光后在相同條件下進行對比測定。制劑的光穩(wěn)定性試驗判斷圖Q1C新劑型的穩(wěn)定性試驗新劑型概念：含有與已被管理當(dāng)局批準(zhǔn)的現(xiàn)有藥品相同的活性物質(zhì)但劑型不相同的藥品。新劑型的穩(wěn)定性研究方案在原則上應(yīng)遵循穩(wěn)定性實驗的總指導(dǎo)原則。但在經(jīng)證明合理的情況下，可減免穩(wěn)定性實驗的部分申報數(shù)據(jù)。Q1D新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的括號設(shè)計法和矩陣設(shè)計法適用范圍：絕大多數(shù)的藥物制劑的正式穩(wěn)定性研究。括號法的定義：是一種穩(wěn)定性實驗的設(shè)計方案，他僅對某些設(shè)計因子（如規(guī)格、包裝大小和/或填充量）處在極端狀態(tài)的樣品，與完整設(shè)計方案一樣，在所有時間點進行試驗。這種方案假設(shè)：所有中間狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性可以用被試驗的極端樣品的穩(wěn)定性所代表。矩陣法的定義：是一種穩(wěn)定性實驗的設(shè)計方案，他在指定的某些時間點對所有具有全部因子組合的總樣品中的一個選定制劑進行試驗。在后續(xù)的時間點，對另一個具有全部因子組合的樣品子集進行試驗。括號法設(shè)計實例某制劑兩個規(guī)格關(guān)于時間點的舉證設(shè)計實例Q1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價該指導(dǎo)原則闡述了如何及何時可以使用外推法，以獲得超越長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋時間外的原料藥的再試驗期和制劑的貨架壽命。加速條件下無明顯變化加速條件下產(chǎn)生明顯變化室溫儲藏及擬冷藏的原料藥及制劑的數(shù)據(jù)評價擬冷凍及低于-20℃貯存原料藥及制劑的數(shù)據(jù)評價根據(jù)長期試驗數(shù)據(jù)來定Q1F氣候帶Ⅲ和Ⅳ注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)該指導(dǎo)原則是對Q1A的補充，推薦在氣候帶Ⅲ和Ⅳ的地區(qū)注冊申報新原料藥和制劑進行穩(wěn)定性實驗的長期放置條件。Q2A分析方法論證的文本定義：分析方法的論證是為了證明該分析方法與其預(yù)期目的的相適應(yīng)性。討論了四種最常見的類型：1.鑒別試驗2.雜質(zhì)的定量試驗3.雜質(zhì)控制的限度試驗4.原料藥或制劑中活性成分以及制劑中選定組分的定量試驗闡述了分析方法論證中應(yīng)考慮的項目，并對每個項目進行了解釋及定義。Q2B分析方法的論證：方法學(xué)該文件是對Q2A的補充，目的是對每一種分析方法的各種論證項目提供建議及指導(dǎo)。論證中的所有相關(guān)數(shù)據(jù)和論證項目的計算公式都應(yīng)申報并進行討論。實際上是對所涉及驗證進行比較詳細(xì)的描述，包括如何進行試驗，以及需要對每項實驗的哪些參數(shù)進行評價。舉例：關(guān)于線性的描述線性關(guān)系應(yīng)以信號對被分析物的濃度或者是含量作圖，根據(jù)圖形是否成線性進行評價。如果有線性關(guān)系，可用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法估算實驗結(jié)果。上報資料中應(yīng)包含相關(guān)系數(shù)、Y軸上的截距、回歸線的斜率、剩余方差，還應(yīng)包括數(shù)據(jù)圖表。另外，分析實測值與回歸線的偏差也有助于對線性作評價。為建立線性，建議至少用5個濃度。備注：其濃度范圍在范圍相中進行了規(guī)定。Q3A新原料藥中的雜質(zhì)雜質(zhì)的分類：有機雜質(zhì)（與工藝和藥物有關(guān)的）無機雜質(zhì)殘留溶劑有機雜質(zhì)包括：起始物、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物、試劑/配位體/催化劑。無機雜質(zhì)包括：試劑/配位體/催化劑、重金屬或其他殘留金屬、無機鹽、其他物質(zhì)。溶劑是在原料藥合成中用到的有機及無機液體。Q3A新原料藥中的雜質(zhì)該指導(dǎo)原則對新原料藥中的下面幾項進行了規(guī)定：（1）雜質(zhì)報告和控制的說明（2）分析方法（必須是經(jīng)過論證切實用于降解產(chǎn)物的檢測和定量）（3）各批次產(chǎn)品降解產(chǎn)物含量的報告（4）規(guī)范中所列的雜質(zhì)檢查項目（5）雜質(zhì)的界定Q3B新藥制劑中的雜質(zhì)該指導(dǎo)原則是Q3A的附件，僅闡述了新藥制劑中原料藥的降解產(chǎn)物及原料藥與賦形劑和/或包裝容器的反應(yīng)產(chǎn)物。一般情況下，存在于新原料藥中的雜質(zhì)在新藥制劑中不需要監(jiān)控，除非他們也屬于降解產(chǎn)物。該指導(dǎo)原則對新藥制劑中的下面幾項進行了規(guī)定：（1）報告的說明和降解產(chǎn)物的控制（2）分析方法（必須是經(jīng)過論證切實用于降解產(chǎn)物的檢測和定量）（3）各批次產(chǎn)品降解產(chǎn)物含量的報告（4）規(guī)范中所列的降解產(chǎn)物檢查項目（5）降解產(chǎn)物的界定Q3C雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則該指導(dǎo)原則旨在推薦在保證患者安全的藥物中殘留溶劑可接收量。建議使用低毒的溶劑，提出了一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平。藥物的殘留溶劑在此定義為在原料藥或賦形劑的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中產(chǎn)生或使用的、用現(xiàn)行的生產(chǎn)技術(shù)不能完全除盡的有機揮發(fā)性化合物。Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑N-甲基吡咯烷酮（NMP）的日允許接觸劑量Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑四氫呋喃的日允許接觸劑量NMP產(chǎn)業(yè)集團申請改為三類溶劑，后來EWG成員又提供能夠得出更低PDE的資料及評價，仍為二類溶劑。THF以前的PDE大于50mg/天），放在3類，現(xiàn)在計算為7.2mg/天，應(yīng)該為2類。Q3D雜質(zhì)：金屬雜質(zhì)的指導(dǎo)原則該指導(dǎo)原則的目的是為原料藥及制劑中金屬雜質(zhì)的定性及定量提供限度及依據(jù)。該指導(dǎo)原則和前面的雜質(zhì)指導(dǎo)原則一樣，對金屬雜質(zhì)進行了分類。目前還只進行到了第一步，需要進一步的討論，直至實施。Q4藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的協(xié)調(diào)Q4A藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的協(xié)調(diào)Q4B藥典分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)宗旨：對ICH成員國的藥典分析方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)進行協(xié)調(diào)。即對藥典附錄后的分析方法進行討論后，協(xié)調(diào)，統(tǒng)一。Q5A生物技術(shù)產(chǎn)品的病毒安全性評價宗旨：為從人或動物的特定細(xì)胞系制備的生物技術(shù)產(chǎn)品提供病毒安全性的測試和評價方法，并提出了上市注冊包裝時應(yīng)提交的一套資料。目的：為病毒測試、病毒清除試驗的評價、設(shè)計病毒實驗和病毒清除研究的方法提供一個總的框架。Q5B對用于生產(chǎn)rDNA來源蛋白質(zhì)產(chǎn)品的細(xì)胞的表達(dá)構(gòu)建體分析宗旨：為用真核和原核細(xì)胞生產(chǎn)重組DNA蛋白產(chǎn)品的表達(dá)構(gòu)建體的鑒定提供指導(dǎo)，內(nèi)容僅限于在評價重組DNA蛋白表達(dá)構(gòu)建體時各種有價值的資料，不覆蓋rDNA來源、醫(yī)藥產(chǎn)品的所有有關(guān)質(zhì)量的內(nèi)容。Q5C生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量：生物技術(shù)/生物制品穩(wěn)定性試驗由ICH協(xié)調(diào)制定的“新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗”的指導(dǎo)原則總體上適用于生物技術(shù)/生物制品。然而，生物技術(shù)/生物制品確有其明顯的特點，因此在設(shè)計實驗方案，確證在預(yù)期的貯藏期內(nèi)制品的穩(wěn)定性時，需要考慮這些特點。Q5D用于生物技術(shù)/生物制品生產(chǎn)的細(xì)胞基質(zhì)的來源和鑒定該指導(dǎo)原則的目的是對用于生物技術(shù)/生物制品中的人或動物細(xì)胞系和微生物細(xì)胞系以及用于生產(chǎn)的細(xì)胞庫自制備和鑒定建立標(biāo)準(zhǔn)提供指導(dǎo)。該文件還提供了在這些領(lǐng)域里申請產(chǎn)品上市應(yīng)上報哪些資料的建議。Q5E生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品在生產(chǎn)工藝變更前后的可比性該指導(dǎo)原則的目的是為評價用于原料藥或藥物制劑的生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品，在生產(chǎn)工藝變更前后的可比性評價提供指導(dǎo)原則。Q6A規(guī)范：新原料藥和新藥制劑的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)該指導(dǎo)原則的目的是盡可能建立起一套全球性的新原料藥和新藥制劑的規(guī)范。提供了化學(xué)合成的新原料藥及其制劑認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定、論證和試驗方法的選擇的指導(dǎo)。規(guī)范的定義：規(guī)范由一系列的試驗、有關(guān)分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)組成，這些認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)以限度值、范圍或其他描述來表示，建立了一套新原料藥和制劑都必須遵循的、與其用途相適應(yīng)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范是重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，它由生廠商提出和驗證，經(jīng)管理機構(gòu)批準(zhǔn)，并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的條件。主要內(nèi)容：講解如何通過試驗結(jié)果制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。該指導(dǎo)原則提供了一套盡可能統(tǒng)一的生物技術(shù)產(chǎn)品和生物制品的國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并闡述其制定的背景和理由，以支持新制品的上市申請。Q6B質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)Q7A活性藥物成分的GMP指南該指南旨在提供在適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)下為了控制生產(chǎn)原料藥的質(zhì)量而實施的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的指南。該指南中的“生產(chǎn)”定義為A