南開大學(xué)生物化學(xué)課件-細(xì)胞因子受體家族2013

細(xì)胞因子

趨化因子及其受體家族研究進(jìn)展

細(xì)胞因子(Cytokine,CK)細(xì)胞因子是由細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。細(xì)胞因子介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞間的相互作用有多種其他名稱：?jiǎn)魏艘蜃?、淋巴因子、集落刺激因子?/p>

在免疫系統(tǒng)中，各種免疫細(xì)胞均能合成和分泌小分子的多肽類因子,它們調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能,參與免疫細(xì)胞的增殖、分化等功能,這些因子統(tǒng)稱為細(xì)胞因子。

細(xì)胞因子除存在于免疫系統(tǒng)外，在機(jī)體的各個(gè)系統(tǒng)也廣泛存在,發(fā)揮極為重要的生理調(diào)節(jié)作用。與免疫有關(guān)的細(xì)胞因子主要包括淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、干擾素(interferon,IFN)、集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、趨化因子(chemokine)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

（transforminggrowthfactor

,TGF

）等,它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)中起著非常重要的調(diào)控作用,在異常情況下也會(huì)導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)。細(xì)胞因子的共同特性是低分子量（15~30kD）的蛋白或糖蛋白；天然的細(xì)胞因子由抗原、絲裂原或其他刺激物活化的細(xì)胞分泌，且多以單體形式存在，以非特異性方式發(fā)揮作用，以較高的親和力與其受體結(jié)合；細(xì)胞因子的分泌是一個(gè)短時(shí)自限過程，可以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，不同類型的細(xì)胞也可產(chǎn)生一種或幾種相同的細(xì)胞因子；一種細(xì)胞因子可對(duì)多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng)，稱多效性；幾種不同的細(xì)胞因子也可同一種靶細(xì)胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)，稱重疊性；一種細(xì)胞因子可以抑制另一種細(xì)胞因子的某些生物學(xué)作用，表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)；也可以增強(qiáng)另一細(xì)胞因子的某些生物學(xué)作用表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)。細(xì)胞因子的功能分類白細(xì)胞介素(interleukin,IL)干擾素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生長(zhǎng)因子(Growthfactor,GF)趨化因子(chemokineCK)（一）白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)

1產(chǎn)生細(xì)胞：淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等

2作用介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。3種類：IL-1--IL-30IL-1發(fā)熱,促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化IL-2T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增強(qiáng)NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞的殺傷活性IL-3刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分化IL-4：促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgE或IgG類抗體抑制Th1細(xì)胞IL-5:促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA類抗體刺激T細(xì)胞增殖分化IL-6：促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化IL-7：誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前T和前B增殖IL-10：抑制性細(xì)胞因子，抑制TH1細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子IL-13:抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞因子（IL-1、6、8和TNF-

）

（二）干擾素（Interferon,IFN）抵抗病毒的感染,干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，包括

IFN

、、

I型干擾素

IFN

和來源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染的組織細(xì)胞等功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長(zhǎng)

免疫調(diào)節(jié)(較弱）應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARSII型干擾素干擾素γ（IFN)來源：活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生功能：免疫調(diào)節(jié)提高單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力增強(qiáng)Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷活性抑制TH2細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答趨化作用抗病毒和抗腫瘤作用（次要）

（三）腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)：可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。分類：TNF

：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生亦稱惡液質(zhì)素TNF：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性TNF的生物學(xué)活性1殺瘤、抑瘤作用（1）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞（2）激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用（3）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死

2免疫調(diào)節(jié)作用（1）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增強(qiáng)T、B細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng)（3）增強(qiáng)Tc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性3促進(jìn)炎癥反應(yīng)（1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）類似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細(xì)胞

5致熱作用內(nèi)熱性熱源質(zhì)

(1)直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞（2）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-16引發(fā)惡液質(zhì)由TNF

引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血分類粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO)干細(xì)胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)（四）集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF):集落刺激因子的作用(五）生長(zhǎng)因子(Growthfactor)具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)的細(xì)胞因子分類：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生長(zhǎng)因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepaticgrowthfactor,HGF)生物學(xué)活性：（1）對(duì)造血干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用，但對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)無抑制作用（2）抑制IL-2誘導(dǎo)的T、B細(xì)胞活化。（3）抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞和Tc細(xì)胞的殺傷活性轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）為同源二聚體，MW＝25kD產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞4）促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增殖，對(duì)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等促分裂作用（5）對(duì)單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有趨化作用，促進(jìn)傷口愈合。（6）促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)如膠原蛋白和纖粘連蛋白的生成，在細(xì)胞形態(tài)維持和增殖、分化過程中起重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)

(六）趨化因子(Chemokine):

一組具有趨化作用的細(xì)胞因子,能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。趨化因子是在多種刺激物如生長(zhǎng)因子、干擾素、細(xì)菌產(chǎn)物、病毒感染等因素的刺激下，成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的一類小分子物質(zhì)，它們大多具有促細(xì)胞分裂和趨化活性，可誘導(dǎo)多種免疫細(xì)胞到炎癥部位，因此，趨化因子在機(jī)體的防御和炎癥反應(yīng)等方面起著重要的調(diào)節(jié)作用。新近研究表明，趨化因子在多種腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。目前，發(fā)現(xiàn)近50種趨化因子，成為最大的細(xì)胞因子亞家族。腫瘤細(xì)胞趨化因子表達(dá)譜差異的生物學(xué)意義越來越多的研究證實(shí)多數(shù)腫瘤可分泌多種異常高水平的趨化因子。根據(jù)趨化因子表達(dá)譜的差異，決定了腫瘤浸潤(rùn)白細(xì)胞的種類與浸潤(rùn)程度。某些腫瘤可利用與宿主的特異性趨化因子受體結(jié)合機(jī)制得以篩選進(jìn)而獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。并與一些表型如：激素/生長(zhǎng)因子不依賴性靶器官特異性（肝，肺，骨，淋巴）轉(zhuǎn)移機(jī)制有關(guān)，如通過排泌IL-8和GCP-2等趨化因子可募集嗜中性白細(xì)胞并上調(diào)蛋白酶活性，從而降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移等。腫瘤細(xì)胞自身可合成多種生物活性物質(zhì)，如異位激素、生長(zhǎng)因子及多種趨化因子，并不受宿主調(diào)控，其細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)通路異常的機(jī)制尚不清楚!雖然證實(shí)腫瘤細(xì)胞所分泌的趨化因子在氨基酸組成和蛋白結(jié)構(gòu)上與正常細(xì)胞的產(chǎn)物完全相同，但可以確定是與正常機(jī)體組織反應(yīng)所誘導(dǎo)的機(jī)制不同。腫瘤細(xì)胞趨化因子分泌的時(shí)相調(diào)控機(jī)制與相關(guān)信號(hào)通路有待進(jìn)一步闡明，腫瘤源性趨化因子轉(zhuǎn)錄后水平的蛋白質(zhì)修飾、糖基化差異有可能是導(dǎo)致異常生物學(xué)活性與作用途徑的機(jī)制。趨化因子概念：趨化因子（chemokines,chemoattractantcytokines，CK）是一組能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的小分子細(xì)胞因子。趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。它們多為小于100個(gè)氨基酸的小分子多肽.C5a和細(xì)菌代謝產(chǎn)物細(xì)胞因子（IL-8)1999年，國(guó)際命名委員會(huì)根據(jù)CK的結(jié)構(gòu)特征命名。絕大多數(shù)CK有4個(gè)保守的半胱氨酸（Cys），根據(jù)前兩個(gè)Cys的相對(duì)位置不同可主要分為4個(gè)趨化因子亞家族:CXC（

）、CC（

）

、C（

）

和CX3C（

）

趨化因子。分別用CXCLn、CCLn、XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、C和CX3C家族的不同成員，L為L(zhǎng)igand，迄今發(fā)現(xiàn)的CK有CXCL1-16，CCL1-28，XCL1-2和CX3CL1。CK受體的命名規(guī)則與此相似，用R即Receptor代替L。目前發(fā)現(xiàn)的CK受體有CCR1-11，CXCR1-6，XCR1和CX3CR1。

CC趨化因子的名稱、染色體定位及受體趨化因子的結(jié)構(gòu)、定位及組成1、來自同一個(gè)祖先基因

,CKs分子量小，在8-12KD之間；2、蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)上具有同源性，不同成員在氨基酸水平上有21％～90％的同源性，CXC與CC成員之間：20%-30%；同一亞族不同成員間同源性為25％～90％；

趨化因子的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)4、CKs有2個(gè)

螺旋，3個(gè)

折疊；3、多數(shù)CKs含有4個(gè)保守的Cys的保守基序(motif)，組成特征性的兩個(gè)二硫鍵

；第一個(gè)Cys前的N端肽段較短，約4～12氨基酸，第4個(gè)Cys后C端肽段較長(zhǎng)，為18～24氨基酸；CXCL12/SDF-1的空間構(gòu)型圖（NMR）5、不同CKs具有相似的空間結(jié)構(gòu)；6、其相應(yīng)的受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，這類受體有7個(gè)跨膜區(qū)(sevenpredicatedtransmembranedomains,STR)，在胞漿內(nèi)與三個(gè)亞單位所組成的G-蛋白(heterotrimericGprotein)相偶聯(lián)。

二、趨化因子受體趨化因子受體屬于7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體超家族（GPCRs，G