三 臨床科研設(shè)計(jì)原則

臨床科研設(shè)計(jì)科研設(shè)計(jì)

確保科學(xué)研究自始至終受控于“科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、有序、經(jīng)濟(jì)、高效、可靠”的要求之下；它是整個(gè)科研過程的依據(jù)和指南；也是反映科學(xué)研究工作科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性高低的重要見證。

根據(jù)專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)知識制定的一個(gè)完善的醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃或方案。

科研設(shè)計(jì)的意義1、能夠根據(jù)研究目的，規(guī)定具體的研究任務(wù)和所要采取的技術(shù)路線與方法，科學(xué)、合理、有效和周密地計(jì)劃安排研究的全過程；2、用比較經(jīng)濟(jì)的人力、物力和時(shí)間，得到較為可靠的結(jié)果，準(zhǔn)確地控制和估計(jì)誤差的大小，還可使多種重要因素包括在盡可能少的觀察或?qū)嶒?yàn)中，達(dá)到高效的目的。設(shè)計(jì)分類實(shí)驗(yàn)性研究

1.人為的施加處理因素于受試者；2.隨機(jī)分組。3.能在實(shí)驗(yàn)中控制非處理因素對結(jié)果的影響。目的：評價(jià)干預(yù)作用

觀察性研究1.客觀地觀察和記錄研究對象的研究指標(biāo)，2.不能隨機(jī)分組；3.影響研究指標(biāo)的非處理因素因素難以控制。目的：找出有意義的指標(biāo)。觀察研究:(observationalstudy)

描述性研究(descriptivestudy)

現(xiàn)況研究（prevalencestudy）

縱向研究（longitudinalstudy）

生態(tài)學(xué)研究（ecologicalstudy）

分析性研究(analyticalstudy)

病例對照研究（case-controlstudy)

隊(duì)列研究（cohortstudy）實(shí)驗(yàn)研究(experimentalstudy)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（animalexperiment）

臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)

現(xiàn)場試驗(yàn)(fieldtrial)設(shè)計(jì)專業(yè)設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)組織設(shè)計(jì)依據(jù)運(yùn)用專業(yè)知識進(jìn)行科學(xué)設(shè)計(jì)

運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的原理和方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。運(yùn)用科研管理理論和方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。目的解決科研構(gòu)思提出的問題或假說決定課題的創(chuàng)新性、科學(xué)性和應(yīng)用性解決抽樣誤差的問題，保證樣本的代表性和組間可比性，結(jié)果的真實(shí)性、可靠性和經(jīng)濟(jì)性。解決調(diào)查或?qū)嶒?yàn)研究的可行性。設(shè)計(jì)專業(yè)理論設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)組織設(shè)計(jì)意義科研成果的學(xué)術(shù)性、價(jià)值取決于專業(yè)理論設(shè)計(jì)，選題得當(dāng)，方向明確，設(shè)計(jì)合理，科研成果就大。減少抽樣誤差，控制系統(tǒng)誤差。達(dá)到用最少的人力、物力和時(shí)間，獲得真實(shí)可靠的結(jié)論?？茖W(xué)安排多種處理因素，提高實(shí)驗(yàn)效率。既是科研工作開展前提，也是工作順利進(jìn)行的保證。專業(yè)理論設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)組織設(shè)計(jì)1.選題2.研究方法3.確定研究對象、診斷標(biāo)準(zhǔn)，療效判定標(biāo)準(zhǔn).4.選擇處理因素5.選擇研究指標(biāo)6.控制偏倚1.按排對照2.隨機(jī)抽樣和分配3.樣本大小4.組間均衡5.盲法選擇6.選擇設(shè)計(jì)方案7.控制偏倚技術(shù)力量；組織分工協(xié)作要求；時(shí)間進(jìn)度資料保管；經(jīng)費(fèi)來源儀器設(shè)備；校正工作培訓(xùn)方案；生活安排交通工具；質(zhì)控措施宣傳工作；規(guī)章制度內(nèi)容設(shè)計(jì)三項(xiàng)原則：對照（control)隨機(jī)(random)盲法(blindness)臨床科研設(shè)計(jì)原則重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)德和倫理學(xué)的原則

(一)設(shè)置對照的必要性1．科學(xué)地評定藥物療效或措施效果2．排除非研究因素對療效的影響3．確定治療的毒副反應(yīng)的可靠方法

一、對照止癢劑與安慰劑和空白對照的療效研究分組試驗(yàn)藥物瘙癢得分環(huán)甲基庚二烯27.6異丁嗪34.6安慰劑30.4空白49.6安慰劑有效率30％。Vc預(yù)防流感隨機(jī)盲法試驗(yàn)對46例慢性嚴(yán)重瘙癢病人進(jìn)行止癢劑臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分4組：試驗(yàn)組發(fā)病率67％對照組發(fā)病率18％？

對照作用:鑒別處理因素、非處理因素的差異，確認(rèn)處理因素的真實(shí)效應(yīng)。合理的均衡的對照可使組間的非處理因素處于相等狀態(tài)，使組間的基線特征具有均衡性或可比性，以保證結(jié)論的真實(shí)性。沒有對照，難以比較、鑒別；有了對照，但不均衡，對照失去意義。

均衡重要性！均衡性:

是要求同一個(gè)處理因素取不同水平外,其余一切非處理因素都應(yīng)均衡一致。臨床科研中均衡原則的作用為,確保處理因素各水平組間不受其他重要的非處理因素不平衡的干擾與影響,使所考察的處理因素及不同水平的作用真實(shí)地顯露出來。

如：(1)研究對象的特征保持一致，如年齡、性別、病情輕重、社會地位、文化、收入等。(2)研究條件保持一致，如過程、藥的形狀、儀器、護(hù)理、輔助治療等。這就是“均衡”的真實(shí)含義。這些方面常被稱為重要的非處理因素。研究組間基線資料的可比性臨床科研應(yīng)強(qiáng)調(diào)組間基線資料可比性的分析。兩組之間的比較,不僅僅是研究結(jié)果的分析對比,還要注意在研究開始時(shí),兩組之間的基本數(shù)據(jù)是否有可比性,這牽涉到臨床病例的分組方法,以及分組后兩組的資料數(shù)據(jù)是否平衡。基線資料的來源在臨床研究中,基線(baseline)是指研究措施執(zhí)行之前,被研究對象的臨床基本特征。

基線資料來源于病史詢問、體格檢查和檢驗(yàn)數(shù)據(jù),按照研究性質(zhì)與病種的不同要求,所測定的資料數(shù)據(jù)不僅限于自然數(shù)值,也可是按不同因素分類后的等級。如病情的輕、中、重等。例如:一項(xiàng)有關(guān)十二指腸潰瘍治療的研究隨機(jī)分為治療組(94例)和對照組（106例)。分組后的一般資料及潰瘍的狀況,都作了基線的比較,經(jīng)統(tǒng)汁學(xué)處理各項(xiàng)指標(biāo)都是P>0.05,治療前兩組的基本情況沒有差別。基線資料的分析

在評價(jià)可比性中,必須要有較完整的基線資料,如年齡、性別、種族、社會經(jīng)濟(jì)特征、病程、病情、危險(xiǎn)因素或影響預(yù)后的因素、并發(fā)癥等。不同體質(zhì)指數(shù)高血壓組與對照組血糖、血脂水平比較各項(xiàng)指標(biāo)BMI高血壓組對照組tPFPG正常5.83±1.025.33±0.782.510.018超重6.16±1.535.63±1.262.870.004肥胖6.22±1.236.05±2.080.580.563P0.5420.000TC正常3.87±1.503.91±2.090.0760.939超重4.63±1.294.17±1.562.740.007肥胖4.66±1.454.42±1.550.780.443P0.0280.089

設(shè)立對照可以最大可能地避免下列因素或現(xiàn)象對臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的影響：1）不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）

2）霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

3）安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）

除此之外，還有各種各樣的潛在的未知因素可能影響所研究的措施的效應(yīng)霍桑效應(yīng)

是指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般對療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響?；羯Ｐ?yīng)(HawthorneEffect)選定霍桑繼電器車間的六名女工作為觀察對象。在七個(gè)階段的試驗(yàn)中，主持人不斷改變照明、工資、休息時(shí)間、午餐、環(huán)境等因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不管外在因素怎么改變，試驗(yàn)組的生產(chǎn)效率一直在上升。這六個(gè)女工意識到了自己是特殊的群體，是試驗(yàn)的對象，這種受注意的感覺使得她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的，是值得關(guān)注的。（二）、對照的類型

1.標(biāo)準(zhǔn)對照/有效對照2.自身對照3.交叉對照4.安慰對照.存在問題：

⑴缺乏對照或缺乏適當(dāng)對照

（時(shí)間不同步）（空間不同步）

⑵多余對照

⑶對照不足

（4）對照組設(shè)置不隨機(jī)。報(bào)告22所醫(yī)院2330心梗病人，給抗凝劑病死率8.3%不給抗凝劑病死率27.3%(P<0.001).兩組性別、梗死部位、醫(yī)院類型等齊同。查閱原始記錄發(fā)現(xiàn)兩組間有兩點(diǎn)不同：1,年齡差異:不給藥組60歲以上65%,給藥組僅43%;2,不給藥組入院48小時(shí)內(nèi)(預(yù)計(jì)抗凝劑發(fā)揮作用之前)病死率為12.2%,給藥組(1.9%),提示前者病情較重。可能兩點(diǎn)差別并非與病死率的高低有關(guān),但兩組間除了是否給抗凝劑以外,在預(yù)后因素方面存在著系統(tǒng)誤差。仔細(xì)詢問，發(fā)現(xiàn)醫(yī)生根據(jù)病情決定是否用抗凝劑。未進(jìn)行隨機(jī)分組，因此偏倚較大?！缎┝扛蓴_素加三氮唑核苷治療流行性乙型腦炎99例分析》

在一般治療的基礎(chǔ)上加用小劑量干擾素及三氮唑核苷治療流行性乙腦99例,采用同期接受一般治療的73例該病患者作為對照。治療組：輕型29例,普通型40例,重型22例,極重型8例;對照組：輕型18例,普通型32例,重型17例,極重型6例;兩組患者均采用傳統(tǒng)降溫、鎮(zhèn)靜、降顱內(nèi)壓、腎上腺皮質(zhì)激素及抗生素預(yù)防感染等對癥治療。在此基礎(chǔ)上治療組選擇發(fā)病在5天以內(nèi)的患者.加用干擾素和三氮唑核苷靜滴,療程5-7天。兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.《剖腹產(chǎn)同時(shí)放置宮內(nèi)節(jié)育器735例的初步觀察》實(shí)驗(yàn)組：施行剖腹產(chǎn)手術(shù)1562例中的735例，在剖腹產(chǎn)的同時(shí)放置宮內(nèi)節(jié)育器。適應(yīng)癥為：破膜和總產(chǎn)程都不超過24小時(shí)，無感染(無陽性體征，血常規(guī)正常)第一胎產(chǎn)后本人同意放置宮內(nèi)節(jié)育器者。對照組：剩下的827例，不放置宮內(nèi)節(jié)育器。比較：術(shù)后出血、惡露干凈時(shí)間和術(shù)后副反應(yīng)等變量?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》總編輯Drazen教授以“shamsurgery”為主要檢索詞，年代為1995年至2005年，文獻(xiàn)類型設(shè)為“臨床試驗(yàn)”，未加其他限制條件，檢索Medline結(jié)果得到111篇文章。其中有相當(dāng)一部分文章雖然提到“shamsurgery”,但真正以有創(chuàng)性操作為對照的文章也許不到一半。美國休斯敦市醫(yī)學(xué)中心moseley等報(bào)告的關(guān)于關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)（NEng1JMed200234781）。知情同意書內(nèi)容：“我了解到，進(jìn)入本項(xiàng)研究后我可能只接受安慰手術(shù)。我進(jìn)一步了解到，這意味著我的膝關(guān)節(jié)將得不到手術(shù)治療。這種手術(shù)對我的膝關(guān)節(jié)炎將沒有益處”。324例滿足入選條件的病人中，144例（44％）拒絕參加該研究。隨機(jī)分組，治療組接受關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)和關(guān)節(jié)腔沖洗治療。對照組接受短效靜脈內(nèi)鎮(zhèn)靜劑和一種阿片類藥，術(shù)者在膝關(guān)節(jié)處皮膚上切開了３個(gè)1cm長的切口，沒有將器械插入關(guān)節(jié)腔，但模擬了關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)，包括發(fā)出如同手術(shù)中的聲音以及在手術(shù)室中停留的時(shí)間與清創(chuàng)手術(shù)相近等。結(jié)果：治療組療效并不優(yōu)于假手術(shù)對照組的效果。

如果要治療的疾病或問題是已經(jīng)有了常規(guī)的或標(biāo)準(zhǔn)的藥物療法或無創(chuàng)性療法，而且這類療法確實(shí)能夠使病情好轉(zhuǎn)，那么就可以用這些藥物療法作對照，以驗(yàn)證新的有創(chuàng)性療法是否比藥物療法更好。在這種情況下可能不需要設(shè)假手術(shù)療法。至今尚無有效的藥物治療的疾病，如重癥帕金森病、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎等。要試用有創(chuàng)性的新療法，就需要考慮設(shè)假手術(shù)對照。有時(shí)，假手術(shù)本身就有一定的治療作用。例如脊髓損傷的病人用某種細(xì)胞移植到損傷部位進(jìn)行治療，無論移植的細(xì)胞是否存活以及是否發(fā)揮治療作用，手術(shù)本身有可能起到減低椎管內(nèi)壓力、消除粘連等作用。這時(shí)，需要假手術(shù)對照組。(北京西山醫(yī)院神經(jīng)疾病研治中心黃紅云醫(yī)師用細(xì)胞移植方法治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ＡＬＳ）及脊髓損傷)

二、隨機(jī)

意義：使被抽取的觀察對象能最好地代表總體，并使各比較組間具有最大程度的可比性。目的：對付大量不可控制非處理因素的另一個(gè)重要統(tǒng)計(jì)學(xué)手段；防止有意無意的”搞鬼”;對資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷的前提。隨機(jī)化應(yīng)貫穿于研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的全過程：隨機(jī)的具體表現(xiàn)：

⑴抽樣的隨機(jī)－－代表性

⑵分組的隨機(jī)－－均衡性

⑶實(shí)驗(yàn)順序的隨機(jī)

－－平衡順序或季節(jié)的影響(一)隨機(jī)化方法

1.單純隨機(jī)化

(completerandomization)

2.分層隨機(jī)化

(stratifiedrandomization)3.區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization)單純（完全）隨機(jī)化單純隨機(jī)化1、將試驗(yàn)對象編號；2、指定任意隨機(jī)排列表的行數(shù)3、事先規(guī)定，雙數(shù)分甲組，單數(shù)分到乙組。將10例試驗(yàn)對象隨機(jī)分配到甲、乙兩組。編號12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

分組結(jié)果：A組：3，4，6，9，10，12，（三組人數(shù)不平衡）B組：2，7，8，11C組：1，5，13，14，15隨機(jī)數(shù)字法：（以分三組為例）分組調(diào)整:從A組6個(gè)隨機(jī)抽取一個(gè)分配到B組。取一個(gè)隨機(jī)數(shù)字如“59”，除6，得余數(shù)為“5”，則將A組的第5個(gè)對象分配至B組。調(diào)整后結(jié)果為：A組：3，4，6，9，12（三組人數(shù)平衡）B組：2，7，8，11，10C組：1，5，13，14，15計(jì)算機(jī)輔助隨機(jī)分組優(yōu)點(diǎn)：設(shè)計(jì)與分析簡單缺點(diǎn)：有求樣本含量相對較大，一次試驗(yàn)只能做一個(gè)因素的比較，混雜因素在各族均衡性往往較差。2、分層隨機(jī)化總體層層層根據(jù)對疾病的轉(zhuǎn)歸，預(yù)后可能產(chǎn)生影響的有關(guān)因素或臨床特征（如年齡、性別、病情、病程等），將進(jìn)入研究的受試者分為若干層次，然后在層內(nèi)再將受試者隨機(jī)分配至不同組別。目的：把影響療效的因素恰當(dāng)?shù)胤衷诓煌M內(nèi)，減少外部因素在各研究組中分布的不平衡。EligiblePatients/subjectsDrugADrugBInformedconsent合格對象知情同意OutcomeOutcomeDrugADrugBOutcomeOutcomeDrugADrugBOutcomeOutcome第一層第二層第三層例如，已知急性心肌梗塞（ＡＭＩ）的重要預(yù)后因素包括起病后至接受治療的時(shí)間、梗塞部位，是否有合并癥等?？勺魅缦路謱樱憨ォォォォォォォォォォォォォォォォォグl(fā)病到治療時(shí)間梗塞部位合并癥──────────────────≤24小時(shí)前壁否＞24小時(shí)非前壁有━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━合格受試者發(fā)病至治療時(shí)間梗塞部位合并癥分組──────────────────────────┌試驗(yàn)組───┐