愛愛醫(yī)資源-糖尿病的胰島素治療20111229

糖尿病的胰島素治療鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科孫良閣1

“糖尿病是一種非?？膳碌耐纯?，患者融化的肌肉和肢體流入尿中。病人從不停止小便，尿流不止，就如同開了閘門的渡槽。病人的生命是短暫的、不愉快的、十分痛苦的”.“患者不停地飲水，并且引起更多的排尿。人們無法控制這些病人的飲水和小便。如果讓這些病人禁水片刻，他們就會變得非常灼熱，身體會變得干枯，內(nèi)臟好像會被燒焦；病人會反復出現(xiàn)惡心、煩渴，過不了多久，就會死亡”.公元二世紀對一種可怕疾病的描述2歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲LeonardThompson3主要內(nèi)容胰島素概論胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素治療的適應證胰島素治療的方法胰島素治療注意點4胰島素概論5胰島細胞的種類細胞種類(主要類型)約占胰島細胞總數(shù)的%分泌物A細胞()20%胰高血糖素B細胞()75%胰島素、C肽及胰島素原D細胞()3-5%生長抑素及小量胃泌素F細胞(PP)<2%胰多肽6胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS7胰島素結(jié)構(gòu)胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同8胰島素的生物合成胰島素結(jié)構(gòu)基因mRNA前

胰島素原翻譯核糖體胰島素原(86個氨基酸)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊鋅-胰島素原六聚體鋅-胰島素六聚體C肽(31個氨基酸)酶高爾基體儲存在同一個分泌顆粒中，總儲存量為300U酶9胰島素的分泌通過細胞胞泌作用，釋放入血液基礎(chǔ)分泌量：24U，進餐刺激：24UCa++增加微管微絲活動，加速細胞顆粒的移動

細胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導10生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流11胰島素的分泌時相第一時相：快速分泌相

細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右時間(分鐘)血漿胰島素

U/L0204060801000306090第一時相第二時相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌12影響胰島素釋放的因素I營養(yǎng)物葡萄糖：有效刺激閾濃度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反應濃度范圍：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增強葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用。神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增大，

血糖升高；副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))興奮時，如餐后血糖

升高刺激迷走神經(jīng)可引起胰島素分泌增大，血糖下降；中樞神經(jīng)神經(jīng)肽13內(nèi)分泌激素胰島激素：胰升血糖素、生長抑素；胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生長激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等藥物：如離子通道活性劑鉀離子通道激動劑：如多種降壓藥、長壓定、利尿劑鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥；鈣離子通道激動劑鈣離子通道阻滯劑：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影響胰島素釋放的因素II14其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少運動：使外周組織對胰島素的敏感性增強，胰島素分泌減少；年齡：衰老使胰島B細胞葡萄糖的反應性下降，胰島素快速反應遲鈍。影響胰島素釋放的因素III15胰島素的代謝與分解結(jié)合

胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時間延長半衰期 4-5分鐘清除

主要在肝臟和腎臟清除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解 肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:216胰島素的生物活性

胰島素是一種促進合成代謝的激素

促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生17藥用胰島素種類

動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素

人胰島素 半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物18胰島素按作用時間分類超短效速效胰島素類似物：門冬氨酸胰島素(諾和銳,Aspart),賴脯氨酸胰島素(優(yōu)泌樂Lispro)起效:5-15’,達峰40-50’短效胰島素可溶性胰島素:RI30’,2h,8h中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH,2h,6-10h(8h),24h長效胰島素

4h,8-24h,28h鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:Detemir，Glargin(甘精胰島素,來得時)目前常用人胰島素:諾和靈(novolin)R，N，30R,50R(丹麥NovoNordisk),

優(yōu)泌林(humulin)R(常規(guī)),N(中效),30/70(混合)(美國Lilly).胰島素類似物:諾和銳,優(yōu)泌樂,

來得時19胰島素分泌與血糖的關(guān)系20胰島素分泌與血糖的關(guān)系

早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時間21胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(血糖＜30mg/dl,1.67mmol/L):停止分泌內(nèi)源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素的5倍22胰島素治療的適應證23胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機理胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

出現(xiàn)胰島素抵抗

正常糖代謝

24

細胞功能衰竭

細胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDSUKPDS:2型糖尿病

單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關(guān)重要262型糖尿病合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時平均胰島素水平(mU/l)27胰島素使用適應證（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等28胰島素治療的適應證（2）對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療29胰島素治療的方法補充治療替代治療強化治療30胰島素補充治療補充治療的適應證補充治療的方法31在2型糖尿病治療中使用

睡前長效或中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷32胰島素補充治療的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2IU/kg監(jiān)測血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個體化)

33睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間24小時血糖情況血糖的曲線下面積降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰島素治療前睡前胰島素治療時間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm34胰島素補充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿意后,白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前長效NPH聯(lián)合口服降糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑35糖尿病的胰島素替代治療

36胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑37胰島素替代治療的注意點（1）替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：NPH:起效時間3小時，達峰時間6－8小時，持續(xù)時間14－16小時。NPH睡前劑量設(shè)定要個體化，逐漸調(diào)至滿意劑量?；A(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖38胰島素替代治療的注意點（2）替代治療要求：基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應過大替代治療的胰島素日劑量：應在生理劑量范圍。－過低，不利于血糖控制－過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加

39替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預混胰島素或自己混合短效＋中長效胰島素優(yōu)點：簡單注意點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖 苷酶抑制劑或二甲雙胍，

3）晚餐前NP